人到中年身體的各個器官會發生一系列與年齡相關的變化。其中一些明顯的變化包括內臟白色脂肪逐漸堆積和骨骼肌逐漸流失，形成“肌少性肥胖”（sarcopenic obesity）。肌少性肥胖不僅影響體型，更被認為會促進胰島素抵抗、心血管功能下降等一系列慢性疾病，從而縮短健康壽命。脂肪組織擴張可以通過增加脂肪細胞的體積，或者脂肪細胞的新生，即由脂肪前體/干細胞分化為新的脂肪細胞。長期以來，學界普遍認為年齡增長引起的脂肪組織擴張主要依賴脂肪細胞體積變大，而不是脂肪細胞的新生，因為成體干細胞普遍存在隨年齡增長而分化能力降低的現象。

美國希望之城醫學中心（City of Hope）王瓊團隊聯合加州大學洛杉磯分校（UCLA）楊霞團隊為探究白色脂肪隨年齡增長的分子和細胞原理展開了深入研究。2025年4月25日，Science在線發表了他們的研究論文：

Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis

研究人員首先利用小鼠模型進行了譜系示蹤實驗，追蹤不同年齡段脂肪細胞及脂肪前體細胞的不同表現。結果令人驚訝：在小鼠中年時期（約相當于人類45歲左右），內臟脂肪組織中出現了明顯的新生脂肪細胞，而在年輕成年期幾乎檢測不到這種現象。換言之，年輕時脂肪細胞更新率很低，但到了中年卻被“解鎖”，脂肪組織通過生成新脂肪細胞實現了擴張。

進一步通過體內移植實驗，研究人員將中年小鼠和年輕小鼠的內臟脂肪前體細胞同時移植到年輕的受體小鼠體內，發現其中年小鼠內臟脂肪前體細胞分化成新脂肪細胞的能力顯著高于年輕小鼠 ；而將年輕小鼠的前體細胞分別移植到年輕或中年受體小鼠體內，其成脂效率并沒有明顯差別。該結果表明，脂肪前體細胞在中年階段獲得了更強的增殖和分化潛能，并且主要源于細胞內在程序的變化，而非單純依賴外部組織環境。由此可見，中年時是脂肪新生的關鍵窗口期，脂肪前體細胞在此階段具備了更強的成脂潛能，擺脫了青年時期的沉寂狀態。

內臟脂肪前體細胞在中年時期如何加強了脂肪新生能力？通過單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing），研究團隊在中年小鼠內臟脂肪中鑒定出一種新的脂肪前體細胞亞群。研究人員將其命名為CP-A（中年特異性脂肪前體細胞，committed preadipocyte, age-specific）。大量的體內和體外分化實驗證明CP-A細胞具有顯著的增殖優勢和成脂分化能力 。CP-A的數量在中年（小鼠12月齡）的內臟脂肪中達到頂峰，但是在老年后（小鼠18月齡）顯著下降，說明這類細胞只與中年時間階段脂肪新生密切相關。值得注意的是，CP-A的出現并非由損傷或高脂飲食等外界刺激誘導，而是機體內源性、與年齡相關的發育程序鎖驅動【1】。這些研究結果說明中年時期，脂肪組織內部發生了由年齡觸發的譜系重塑，脂肪干細胞分化出了全新的后備軍——CP-A，從而推動脂肪組織擴張。

同時，該研究在人體中也找到了CP-A細胞存在的證據。研究人員對成年男性胰臟周圍內臟脂肪組織進行單細胞測序分析，發現其中存在與小鼠CP-A對應的細胞亞群。流式細胞術進一步證實，人類內臟脂肪中的CP-A細胞比例會隨年齡增長而升高。也就是說，人到中年后，內臟脂肪中的這類前體細胞會越來越豐富。該現象提示，人類中年階段同樣經歷了類似的脂肪譜系重塑過程，而CP-A細胞很可能構成中年期內臟脂肪堆積的關鍵細胞基礎。

在鑒定出CP-A細胞后，研究人員進一步探究了其高成脂能力背后的分子調控機制。研究發現白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor,LIFR）在CP-A細胞中高表達，是該亞群的標志基因之一。那么，LIFR信號通路有沒有可能促進CP-A細胞分化成脂肪細胞呢？為了驗證這一點，研究人員首先在體外培養的中年小鼠CP-A細胞中加入LIFR特異性抑制劑（EC359），結果CP-A細胞的分化幾乎被完全阻斷。相比之下，對年輕小鼠的前體細胞使用同樣處理則不影響其分化。這表明CP-A細胞的成脂過程高度依賴于LIFR信號。進一步的，采用RNA干擾技術下調CP-A細胞中的LIFR基因，同樣顯著減少了新脂肪細胞的形成；而在年輕小鼠的脂肪前體細胞中過表達LIFR，則可以大副提高其成脂分化能力。可見，LIFR不僅是CP-A細胞的表面標志物，更在其功能上發揮著決定性作用——是驅動其高效成脂、啟動中年脂肪組織擴張的關鍵“開關”。

機制分析顯示，LIFR通過經典的JAK-STAT3通路發揮作用——CP-A細胞中JAK-STAT3通路顯著富集。并且，使用LIFR抑制劑可顯著降低CP-A細胞STAT3的磷酸化水平。進一步使用STAT3抑制劑處理CP-A細胞，也模擬了抑制LIFR的效果，明顯降低了CP-A細胞的成脂效率。這些實驗表明，LIFR-STAT3信號通路是調控CP-A細胞高成脂能力的核心通路。

那么，抑制這一通路是否有助于控制中年內臟脂肪的增長？研究人員給9月齡的小鼠連續10周注射LIFR抑制劑EC359，結果發現，與對照組相比，實驗組小鼠的內臟脂肪重量明顯降低。而這一干預對年輕小鼠無明顯作用。這說明，靶向LIFR信號通路有可能選擇性地阻斷中年階段內臟脂肪的不良擴張。

這項工作首次從細胞學層面揭示了中年時期細胞新生的機制，為長期以來“中年發福是否有新脂肪細胞增加”這一懸而未決的問題給出了明確答案。研究識別出中年特異的脂肪前體細胞CP-A及其調控通路，證明了脂肪前體細胞在特定年齡節點出現了由內在程序觸發的重塑過程。這一發現為中年肥胖的發生機制提供了全新視角：除脂肪細胞變大之外，脂肪細胞的新生也是促成中年肥胖和相關代謝疾病的重要推手。值得注意的是，在皮下脂肪沒有發現大量的脂肪細胞新生，再一次說明內臟脂肪和皮下脂肪有很大的不同【2, 3】。

由于與脂肪細胞增大相比，脂肪新生被認為是相對健康的一種脂肪組織擴張的方法【4】，今后更多的研究需要證明中年的脂肪新生確實促進代謝疾病。很有可能在中年這個階段，一定的程度的脂肪新生是有益的，而不受控制的大量脂肪新生是促進代謝異常的。研究鎖定的LIFR-STAT3信號通路為精準干預中年肥胖提供了潛在靶點和策略。中年時期或許是防控肥胖及其并發癥的關鍵窗口，而某些治療手段也許只有在特定年齡階段才能發揮最大效用。這項研究不僅為中年肥胖的發生機制提供了新的理論支撐，也為探索干預時機和策略探索奠定了堅實基礎。未來，如果能針對CP-A細胞或相關信號通路開發出特異性且安全有效的療法，我們或許能夠實現早期干預——在中年階段就及時有效遏制脂肪異常擴張的趨勢，從而提升中老年人群的代謝健康水平。科技正逐步揭示中年發福的細胞和分子機制，為實現健康老齡化注入了新的希望。

http://doi.org/10.1126/science.adj0430

制版人： 十一

參考文獻

1.Zhou, Q., et al., Deciphering the decline of metabolic elasticity in aging and obesity.Cell Metab, 2023.35(9): p. 1661-1671 e6.

2.Wang, Q.A., et al., Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration.Nat Med, 2013.19(10): p. 1338-44.

3.Wang, Q.A., et al., Distinct regulatory mechanisms governing embryonic versus adult adipocyte maturation.Nature Cell Biology, 2015.17(9): p. 1099-+.

4.Ghaben, A.L. and P.E. Scherer, Adipogenesis and metabolic health.Nat Rev Mol Cell Biol, 2019.20(4): p. 242-258.

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