【寫在前面】：本期推薦的是由中南大學湘雅第二醫院中西醫結合科\國家代謝性疾病臨床研究中心等研究團隊合作近期發表于

Journal of Pharmaceutical Analysis

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Targeting ceramide-induced microglial pyroptosis: Icariin is a promising therapy for Alzheimer's disease

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性癡呆，是最常見的神經退行性疾病之一。以淀粉樣蛋白和tau免疫療法為借口的淀粉樣蛋白β（Aβ）和tau調節因子的臨床試驗結果令人失望。目前還沒有有效的策略來減緩AD的進展。在此，我們重點關注脂質代謝失調，特別是神經酰胺（Cers）的升高，這是AD發病機制中一個關鍵但尚未充分探索的方面。我們的研究描述了Cers在促進小膠質細胞焦亡中的作用，這是一種不同于凋亡和壞死性下垂的程序性細胞死亡，其特征是細胞腫脹和NLRP3炎性體途徑介導的膜破裂。利用淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）轉基因小鼠的體內實驗和BV-2小膠質細胞的體外檢測，我們研究了Cers對小膠質細胞焦亡的激活及其對淫羊藿苷（ICA）的抑制作用，淫羊藿苷是一種具有已知抗氧化和抗炎特性的黃酮類化合物。我們的研究結果顯示，AD模型小鼠大腦中Cers水平和焦亡標志物（NOD樣受體家族、含pyrin結構域3（NLRP3）、含胱天蛋白酶募集結構域的凋亡相關斑點樣蛋白、胱天蛋白酶-1、gasdermin D（GSDMD）和白細胞介素-18（IL-18））顯著增加，表明Cers通過誘導小膠質細胞焦亡直接參與AD病理。相反，ICA治療有效地降低了這些焦亡標志物和Cer水平，從而減輕了小膠質細胞的焦亡，并提出了一種新的抗AD治療機制。這項研究不僅深化了我們對Cers在AD中的致病作用的理解，還介紹了ICA作為AD治療的有前景的候選藥物，能夠通過環氧化酶-2（COX-2）-NLRP3炎性小體-胃泌素D（GSDMD）軸減輕神經炎癥和焦亡。我們的研究結果為進一步探索神經退行性疾病中的Cer代謝紊亂鋪平了道路，并強調了靶向AD中小膠質細胞焦亡的治療潛力。

圖文摘要

【前言】

阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆癥，是一種神經退行性疾病，其特征是大腦中β-淀粉樣蛋白（aβ）斑塊的積聚和神經原纖維纏結的形成。AD主要表現為認知功能的逐漸惡化和記憶喪失，已成為一項重大的公共衛生挑戰。盡管AD的發病機制尚未完全闡明，但小膠質細胞被認為是AD發病機制中細胞反應的核心部分。

淫羊藿苷（ICA）是從淫羊藿中提取的黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗衰老等一系列藥理作用。在AD治療的背景下，ICA通過多種機制發揮其治療作用。值得注意的是，我們之前的研究表明，ICA可能通過蛋白激酶Cα（PRKCA）/腫瘤壞死因子（TNF）/腫瘤蛋白53（TP53）/AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1（AKT1）/v-rel網狀內皮組織增殖癥病毒癌基因同源物A（RELA）/核因子κB亞基（NFKB1）軸調節鞘脂代謝，用于治療AD。此外，ICA通過激活束縛/隔離應激淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），減輕了小膠質細胞的M1激活，并減少了海馬和前額葉皮層中的Aβ斑塊積聚。淫羊藿苷還可以緩解失血性休克復蘇模型小鼠的認知功能障礙和星形膠質細胞焦亡。此外，研究表明，在骨關節炎模型中，ICA通過抑制NLRP3炎性體介導的caspase-1信號通路來減少脂多糖（LPS）誘導的焦亡。雖然ICA在中樞神經系統（CNS）中的神經保護作用和對焦亡的抑制作用已被充分記錄，但ICA在Cer誘導的小膠質細胞焦亡中的具體作用和機制仍知之甚少。

在此，本研究對APP/PS1轉基因小鼠進行了體內實驗，并對BV-2小膠質細胞進行了體外研究，我們試圖探索Cer在促進小膠質細胞焦亡中的關鍵作用，并確定ICA是否可以通過降低Cer水平和抑制Cer誘導的小膠質細胞焦亡來改善AD。

【結果部分】

1.淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠神經酰胺（Cer）水平升高。

2.淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠的小膠質細胞焦亡。

3.神經酰胺（Cer）誘導BV-2小膠質細胞焦亡。

4.神經酰胺（Cer）可能通過上調環氧化酶-2（COX-2）誘導BV-2小膠質細胞焦亡。

5.淫羊藿苷（ICA）和NS-398緩解神經酰胺（Cer）誘導的BV-2小膠質細胞焦亡。

6.淫羊藿苷（ICA）可能通過靶向環氧化酶-2（COX-2）來抑制小膠質細胞的焦亡。

7.淫羊藿苷（ICA）改善淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠的認知功能障礙。

8.淫羊藿苷（ICA）可能通過減少淀粉樣β（Ab）沉積和腦神經酰胺（Cer）水平來改善淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠的認知功能障礙。

9.淫羊藿苷（ICA）可能通過抑制小膠質細胞焦亡來改善淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠的認知功能障礙。

10.機制圖：小膠質細胞焦亡發生的示意圖以及淫羊藿苷（ICA）對神經酰胺（Cer）誘導的小膠質細胞焦亡的保護作用。

【結論與討論】

總之，我們的研究為Cer在AD中的病理作用提供了重要見解，并介紹了ICA作為一種創新的治療干預措施。我們已經證明，Cer水平升高與APP/PS1小鼠的認知能力下降密切相關，主要是通過激活COX-2，進一步刺激NLRP3炎性小體/GSDMD通路，導致小膠質細胞焦亡。重要的是，我們的研究結果表明，ICA通過降低Cer水平和調節COX2-NLRP3炎性體GSDMD軸有效改善AD病理，從而緩解小膠質細胞焦亡。通過描述這些機制，我們的研究有助于更深入地了解AD，并為開發旨在調節Cer水平及其病理后果的創新治療策略開辟了途徑。

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