銀屑病模型

銀屑病（Psoriasis）是一種慢性、免疫介導的炎癥性皮膚病，其發病機制涉及遺傳、免疫異常和環境因素的復雜相互作用。為了研究其病理機制、開發新療法及評估藥物療效，科學家建立了多種動物模型。以下是常見的銀屑病動物模型及其特點：

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一、

誘導型動物模型

1. 咪喹莫特（Imiquimod, IMQ）模型

? 原理：咪喹莫特激活TLR7/8，誘導IL-23/Th17軸過度活化，模擬人類銀屑病的炎癥反應。

? 構建步驟：

① 藥物處理：將IMQ乳膏（5%-6%）每日涂抹于小鼠背部或耳部皮膚（常用C57BL/6小鼠）。

② 觀察周期：通常3-7天出現紅斑、鱗屑和皮膚增厚。

? 優點：操作簡單、成本低、病理特征明顯（表皮增厚、K16表達上調）。

? 缺點：依賴外源性刺激，缺乏自發炎癥循環；可能伴隨全身炎癥（如體重下降）。

? 應用：快速篩選抗IL-17/23、JAK抑制劑等藥物。

（本公司制作咪喹莫特誘導的銀屑病模型）

2. 瓜氨酸化蛋白模型

? 原理：注射瓜氨酸化蛋白（如MCPI）誘導自身抗體，模擬銀屑病患者的抗瓜氨酸化蛋白反應。

? 構建步驟：

① 抗原制備：合成瓜氨酸化的人纖維蛋白原或MCPI蛋白。

② 免疫動物：通過皮下或皮內注射抗原+佐劑（如CFA）致敏小鼠。

③ 激發階段：重復注射維持自身免疫反應。

? 缺點：模型穩定性差，病變范圍有限，應用較少。

二、

基因工程模型）

1. IL-23過表達小鼠

? 構建方法：

① 通過轉基因技術在小鼠皮膚或真皮成纖維細胞中過表達IL-23（如mIL-23質粒轉染）。

② 或使用Cre-lox系統在特定組織（如表皮角質形成細胞）中條件性過表達IL-23。

? 表型：自發性皮膚炎癥（紅斑、鱗屑）、Th17細胞浸潤、血清IL-23升高。

? 應用：研究IL-23/Th17軸在慢性炎癥中的作用，測試IL-23抑制劑（如guselkumab）。

2. KC-Tie2小鼠

? 構建方法：在表皮角質形成細胞中過表達Tie2受體（通過K14啟動子驅動）。

? 表型：表皮過度增殖（表皮厚度增加3-5倍）、血管異常擴張、炎癥細胞浸潤。

? 優點：無需外源性刺激，可自發維持數周。

? 應用：研究表皮-血管軸在銀屑病中的作用。

3. JunB/AP-1突變小鼠

? 構建方法：敲除JunB基因或抑制AP-1轉錄活性（如通過他莫昔芬誘導）。

? 表型：表皮分化異常（角蛋白K6/K16上調）、炎癥因子（TNF-α、IL-6）釋放。

? 缺點：伴隨骨質疏松、關節病變等全身表型。

? 應用：研究表皮分化與炎癥的分子關聯。

三、

人源化模型

1. 人源皮膚移植模型

? 步驟：

① 皮膚移植：將人銀屑病皮膚移植到免疫缺陷小鼠（如NOG或PBMC小鼠）。

② 免疫細胞共移植：注射人類PBMCs或Th17細胞誘導炎癥。

? 優點：保留人類疾病特征（如角蛋白表達、免疫細胞浸潤）。

? 缺點：成本高、操作復雜，需長期維持免疫抑制。

? 應用：測試針對人類特異性靶點的藥物（如IL-17A單抗）。

2. 3D生物打印皮膚模型

? 步驟：

① 細胞培養：將人角質形成細胞、成纖維細胞與膠原蛋白混合。

② 3D打印：構建含血管網絡的類皮膚組織。

③ 刺激：加入IL-23或IMQ誘導炎癥。

? 優點：可控性強，可模擬微環境相互作用。

? 應用：高通量藥物篩選。

四、

關鍵技術要點

1 模型驗證：

?組織病理學：表皮厚度、K16/K6表達、炎癥細胞浸潤（CD4+/IL-17+ T細胞）。

?分子標志物：qPCR檢測IL-17、IL-23、TNF-α mRNA水平；ELISA檢測血清細胞因子。

?流式分析：外周血或皮膚中Th17/Treg細胞比例。

2 干預手段：

?藥物遞送：局部涂抹（乳膏）、腹腔注射（抗體/抑制劑）、口服（JAK抑制劑）。

?基因編輯：CRISPR敲除特定基因（如STAT3）或AAV載體遞送治療基因。

五、

模型選擇與評價

六、

總結

銀屑病動物模型的構建需根據研究目標選擇：

? 機制研究：優先選擇基因工程模型（如IL-23小鼠）或人源化移植模型。

? 藥物篩選：IMQ誘導模型或3D生物打印模型更高效。

? 轉化醫學：人源化模型（如PBMC移植）可提高臨床相關性。

合理選擇模型可加速新型療法開發，同時需關注倫理問題（如減少動物使用）。

文獻案例

【文章題目】

丹參酮膠囊對咪喹莫特誘導的銀屑病模型小鼠的抗炎和抗氧化應激作用

【文獻摘要】

目的：探討丹參酮膠囊對咪喹莫特誘導的銀屑病模型小鼠的抗炎和抗氧化應激作用，尋找銀屑病的治療方法。

方法：使用咪喹莫特乳膏構建銀屑病樣小鼠模型，通過PASI評分和組織病理評估丹參酮膠囊對銀屑病樣小鼠模型皮損炎性反應的影響；通過酶聯免疫吸附實驗檢測小鼠血清中白細胞介素（IL）-17A 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 的水平；通過免疫組化和實時熒光定量 PCR 檢測小鼠皮損組織中核因子 E2 相關因子-2（Nrf2）、抗氧化基因［血紅素加氧酶 1（HO-1）和超氧化物歧化酶 2（SOD2）］和二相解毒酶基因［NAD（P）H醌氧還原酶-1（NQO1）］的表達水平。統計學方法采用單因素方差分析。

結果：丹參酮膠囊能明顯改善銀屑病樣小鼠炎性反應程度，包括減輕皮膚紅斑、鱗屑和皮損厚度。丹參酮膠囊能降低銀屑病樣小鼠血清中IL-17A和TNF-α水平（均P<0.05）。丹參酮膠囊還能誘導銀屑病樣小鼠皮膚組織中Nrf2、HO-1和SOD2水平升高（均P<0.05）。

結論：丹參酮膠囊通過降低銀屑病樣小鼠血清中 IL-17A 和 TNF-α 水平以及激活 Nrf2信號通路，從而發揮抗炎和抗氧化應激作用。

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