元朝末年至明朝初期，沈萬三（張衛健 飾）出身江南周莊農村家庭，父親沈佑希望他務農，可他一心從商。一次偶然，沈萬三兄弟幫助了被元朝通緝的劉伯溫，劉伯溫送他們兩樣東西，朱重八（朱元璋，高強 飾）選了匕首，沈萬三則得到烏盆（即聚寶盆）。在劉伯溫指點下，沈萬三把周莊螃蟹運到對岸賣給四大富人，賺得人生第一桶金一百兩銀子。他本想用這筆錢迎娶青梅竹馬的趙雪娥（范冰冰 飾），但趙雪娥父親早年將她指腹為婚給宋典，后斷了消息。成長期間，蘇半城也送來聘禮，三頂花轎齊聚趙家，趙雪娥無奈仰藥輕生。宋典和蘇半城得知 “身故” 后愿取消婚約，唯有沈萬三愿厚葬，結果雪娥詐死，最終下嫁沈萬三。不過趙母要求沈萬三一個月內將一百兩銀翻作一千兩才正式成婚。

沈萬三帶著銀子到蘇州城，恰逢富戶陸德源（寇振海 飾）選婿，蘇半城被難題難倒，沈萬三想出辦法成功闖關。陸德源決定把女兒陸春香（張庭 飾）下嫁給他，沈萬三卻只想問從商之道，拒絕了婚事，這讓陸春香對他心生敬重，芳心暗許。后來，沈萬三在陸春香幫助下，靠一種護手油膏翻了一千兩銀，娶回趙雪娥后繼續經商，事業蒸蒸日上。但此時他開始沉迷酒色，與歌妓楊柳青有了一段情。蘇麗娘（彭丹 飾）下嫁宋典后，利用丈夫權勢迫害沈萬三，查封其店鋪。沈萬三受此打擊，在楊柳青大義自毀容顏的勸勉下重新振作。

此時陸德源突患重病，為防掌柜趙油兒侵吞家產，希望沈萬三娶陸春香。沈萬三最終和陸春香成婚，婚后從趙油兒手上奪回陸家財產，但仍長居雪娥屋中，與陸春香有名無實。沈萬三結合兩家財富成為蘇州首富，蘇半城更加嫉恨。與此同時，朱元璋在劉伯溫幫助下一統天下，在應天封都稱帝建立大明朝。沈萬三將生意拓展到海外，卻遭蘇半城兄妹派人加害，掉入海中，好在大難不死還帶回更多財物。然而趙雪娥積勞成疾，多次催促沈萬三與春香正式成婚，最后雪娥病故，春香和沈萬三才成為真正夫妻。

沈萬三的財富引起朱元璋的妒嫉，朱元璋下令海禁，沈萬三抗令下海貿易以示海禁不利，因此被捉拿并要處斬。幸得馬皇后（袁麓淇 飾）、劉伯溫以及文武百官、百姓求情，朱元璋釋放了沈萬三并解除海禁。但朱元璋已決心除去沈萬三，以借一個銅錢為由向他追討巨額債務，最終沈萬三被抄家。劉伯溫曾給沈萬三一個錦囊，寫著 “成也烏盆，敗也烏盆”，沈萬三家破，聚寶盆應聲粉碎，他被發配充軍，隨著沈萬三被抄家，全國貿易事業全部停頓 。