編輯 | 蘿卜鈹

藥物開發是一個極端重要但又極其耗費資源和時間的過程。通常，完整開發一種成功的藥物需要10 到 15 年的時間以及 10 到 16 億美元的投入。

目前，高通量篩選等傳統藥物開發方法依賴于隨機試錯，無法保證獲得最佳設計。為了應對這些挑戰，生成式人工智能方法應運而生，可以直接設計具有所需特性的分子。

俄亥俄州立大學（The Ohio State University，OSU）的研究團隊開發了一種用于藥物發現的生成式人工智能方法 DiffSMol，該方法基于已知的配體形狀生成 3D 小分子結合分子。

DiffSMol 將配體形狀細節封裝在預訓練的、富有表現力的形狀嵌入中，并通過擴散模型生成結合分子。DiffSMol 進一步迭代修改生成的 3D 結構，使用形狀引導使其更好地模擬配體形狀，并使用蛋白質口袋引導來優化結合親和力。

這一方法大幅度提高了藥物分子的發現精度，縮減了開發時間。論文的共同第一作者 Chen Ziqi 表示，與現有的藥物設計計算方法相比，DiffSMol 只需一秒鐘就能生成一個分子。

該研究以「Generating 3D small binding molecules using shape-conditioned diffusion models with guidance」為題，于 2025 年 5 月12 日發布在《Nature Machine Intelligence》。

為了加快藥物研發進程并提高成本效益，學界與業界有大量的研究投入用于開發促進藥物研發的計算方法。現有的用于設計潛在候選藥物的計算方法可分為兩類，基于配體的藥物設計 (LBDD) 和基于結構的藥物設計 (SBDD)。

這兩種方法分別在分子庫中搜索以識別與已知配體相似的分子或與已知蛋白質靶標結合位點結合的分子。雖然 LBDD 和 SBDD 的潛力巨大，但它們的試錯模式受限于分子庫規模，導致實驗結果過于主觀且難以規模化。

圖示：根據 SQUID 和 DiffSMol 生成的分子計算出的相似性熱圖。（來源：論文）

生成式人工智能（genAI）通過自主學習分子數據生成特定屬性分子，有望變革傳統藥物開發流程，實現更精準高效的藥物設計。genAI 的強大生成能力不僅突破了傳統方法的局限，還為快速、可持續的藥物研發提供了全新路徑。

圖示：通過不同方法生成的 3D 分子。（來源：論文）

DiffSMol

俄亥俄州立大學研究團隊提出的 genAI 方法 DiffSMol，可以用于生成能夠有效結合蛋白質靶標并具有真實結構（例如，正確的鍵角和鍵長）的 3D 分子。

受 LBDD 啟發，DiffSMol 根據已知配體的形狀生成新的結合分子，遵循形狀相似的分子往往具有相似的結合活性的原理。DiffSMol 將配體形狀的幾何細節封裝在預先訓練的、富有表現力的形狀嵌入中，并通過擴散生成新的結合分子，包括它們的原子類型和原子位置。

圖示：DiffSMol 的模型架構。（來源：論文）

「通過使用眾所周知的形狀作為條件，我們可以訓練我們的模型來生成以前的化學數據庫中不存在的具有相似形狀的新分子。」文章的通訊作者、俄亥俄州立大學生物醫學信息學和計算機科學與工程教授 Xia Ning 解釋道。

在迭代擴散過程中，DiffSMol 利用一種新穎的分子圖表示學習方法，并結合配體形狀嵌入來生成和優化原子類型和原子位置，從而生成新的分子及其三維結構。

為了更好地模擬已知的配體形狀，DiffSMol 在配體形狀的指導下進一步迭代修改生成的三維結構。受 SBDD 的啟發，除了配體之外，DiffSMol 還可以利用蛋白質結合口袋的幾何信息，并在結合口袋的指導下定制生成的分子，使其具有最佳的結合親和力。

性能評估

全面的實驗表明，與當前最先進的形狀條件分子生成 (SMG) 方法相比，DiffSMol 在生成與配體形狀高度相似的分子方面表現出色。

值得注意的是，DiffSMol 在生成與配體形狀高度相似且具有新穎圖結構的分子方面成功率高達 28.4%，遠高于最佳 SMG 方法 11.2% 的成功率。

加入形狀引導后，DiffSMol 的性能進一步提升，成功率高達 61.4%，同時生成逼真的 3D 分子。這說明了 DiffSMol 預訓練形狀嵌入在捕捉配體形狀幾何細節方面的有效性，以及其定制擴散模型在生成逼真且新穎的結合分子方面的能力。

此外，通過利用蛋白質結合口袋的幾何信息，采用口袋引導的 DiffSMol 比最佳口袋條件分子生成（PMG）方法生成分子的結合親和力提高了 13.2%。當同時結合口袋引導和形狀引導時，優化程度可達 17.7%。

實踐驗證

針對兩個重要藥物靶點——與淋巴瘤和白血病等多種癌癥高度相關的細胞周期蛋白依賴性激酶 6（CDK6）和與阿爾茨海默病高度相關的腦啡肽酶 (NEP)——進行了大量計算機模擬分析的案例研究表明，DiffSMol 可以有效地生成針對這些靶點的類藥物分子。

圖示：為 CDK6 生成候選藥物 NL-001。（來源：論文）

所研究的兩種 CDK6 生成分子的結合親和力（Vina 評分）分別為 -6.817 kcal/mol 和 -6.970 kcal/mol，優于已知的 CDK6 配體（0.736 kcal/mol）；而所研究的 NEP 生成分子的 Vina 評分也高達 -11.953 kcal/mol，優于已知的 NEP 配體（-9.399 kcal/mol）。

圖示：為NEP生成候選藥物NL-003。（來源：論文）

這些分子還具有良好的類藥物特性，其 QED 值接近或高于 0.8，毒性評分低（0.000 至 0.236），并符合 Lipinski 五規則。值得注意的是，它們的吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）特性與 FDA 批準的藥物相當。

「找到比已知配體性能更優異的分子，這對我們來說非常鼓舞人心。」Chen Ziqi 說，「這表明我們開發的模型在識別優質候選藥物方面具有巨大潛力。」

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-025-01030-w

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