編輯丨王多魚

排版丨水成文

運動作為生命活動的生物學基礎，是公認高效且低成本的健康促進與抗衰干預策略。然而，其深層分子機制尚未完全闡明。核心科學問題包括：不同運動模式對機體健康的增益效應有何差異？長期運動如何系統性重塑多器官穩態？其相較于急性運動刺激的核心生物學差異是什么？能否研發具備口服活性、靶點清晰的小分子“運動模擬物”以復現運動有益效應？

解析這些關鍵問題，不僅將揭示運動益壽的分子基礎，更將為抗衰藥物研發及精準健康干預策略奠定理論基礎。

2025 年 6 月 25 日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員聯合國家生物信息中心張維綺研究員、中國科學院動物研究所宋默識研究員及首都醫科大學宣武醫院王思研究員團隊，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection 的研究論文。這也是 2016 年以來劉光慧作為通訊作者發表的第 10 篇Cell和Nature論文（分別為 8 篇和 2 篇）。

研究團隊歷時六年，首次系統解析了人體對急性單次運動與長期規律運動的分子-細胞動態響應譜，揭示了腎臟是運動效應的關鍵應答器官——其內源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進程。

該發現不僅為“運動即青春之泉”的古老認知提供分子注腳，更開創了基于“運動模擬藥物”實現系統性抗衰干預的全新策略。

跨物種研究：從動物到人類的探索

在漫長進化歷程中，不同物種應對環境壓力發展出各異的生存策略，其運動響應的分子機制顯著分化。系統開展跨物種聯合研究，剖析人類與常用模式生物（如小鼠）在運動效應與機制層面的異同，對于揭示運動促進健康的普適規律至關重要。

基于此，研究團隊于 2019 年同步啟動了運動影響小鼠與人類健康的研究項目。2023 年，團隊取得階段性進展，領先美國國立衛生研究院下屬“體育活動分子傳感器聯盟”，系統刻畫了年輕及年老小鼠 14 種器官組織對長期有氧運動的細胞分子響應特征，在時空尺度上解析了器官間協同響應的動態網絡，精準闡明了運動通過重塑節律因子調控網絡、激活血管新生信號、抑制多器官慢性炎癥等核心通路從而延緩機體衰老的整合機制，為理解運動系統性延緩衰老提供了新視角。這一發現為后續深入解析運動對人類健康的復雜效應及開發靶向干預策略奠定了前期基礎。

人群研究：從靜息到長期運動的縱深解析

該研究招募了 13 名健康男性志愿者，開展了設計嚴格的自身對照試驗。試驗分為三個階段：第一階段為 45 天的“靜息”基線期，利用嚴格標準化流程控制運動變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性 40 分鐘 5 公里跑步的急性運動期；第三階段為 25 天的長期規律運動期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次的 5 公里跑步。

試驗設計概覽，包括急性運動（AE）和長期規律運動（LE）

研究團隊通過采集志愿者在不同時間階段的血液和糞便樣本，并結合健康體檢數據，運用多組學分析手段，包括血液單細胞轉錄組學、血漿蛋白質組學、血漿代謝組學以及腸道微生物組學和代謝組學，構建了多模態數據耦合分析框架。借助這一框架，研究團隊首次將運動適應性反應這一復雜的系統生物學問題解構為一個可量化的多組學動態網絡。進一步結合“人-鼠”跨物種驗證體系，系統解析了單次急性運動與長期規律運動后的生理適應表現與機制。

運動延緩衰老的機制：跨維度全面解析

1）急性與長期運動的差異化效應

首次解析了急性與長期運動的分子分界：急性運動激發“生存應激型”代謝風暴與氧化損傷，而長期運動則驅動健康導向的代謝-免疫穩態重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩及抗氧化能力提升為支柱的多維適應體系。長期運動同步重塑腸道菌群結構，抑制病原共生菌豐度，協同調控機體能量代謝。

2）長期運動重塑 T淋巴細胞年輕態

長期運動從三方面延緩了 T 細胞衰老：增強外周免疫細胞基因組與表觀遺傳穩定性；激活 NRF2 通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達；促進 T 細胞存活、增殖與分化能力。機制研究表明，轉錄因子 ETS1 在運動促進T細胞年輕化中發揮核心調控作用。

3）運動誘導腎臟甜菜堿內源合成

在小鼠運動模型基礎上，研究發現長期運動可顯著上調腎臟甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴線粒體膽堿的兩步氧化代謝，膽堿脫氫酶（CHDH）作為關鍵限速酶，在運動小鼠腎臟中誘導表達，可能是內源性甜菜堿生成的關鍵調控節點。

4）甜菜堿模擬運動延緩多器官衰老

甜菜堿能精準模擬長期運動的益處。體外實驗表明，以運動誘導劑量的甜菜堿處理，可顯著改善多種人類二倍體細胞（腎上皮細胞、血管內皮細胞、間充質基質細胞、巨噬細胞）的衰老表型。老年小鼠口服干預實驗表明，甜菜堿延長健康壽命并顯著改善五大功能指標：代謝能力增強、腎功能提升、運動協調性改善、抑郁樣行為減少及認知功能提高。病理組織學與單細胞轉錄組的整合分析，進一步證實了甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。

口服甜菜堿有效降低老年小鼠肝臟脂肪化，對照組（左）；干預組（右）

5）甜菜堿靶向抑制TBK1激酶活性

化學生物學研究揭示，天然免疫激酶 TBK1 是甜菜堿的直接作用靶點。甜菜堿特異性結合 TBK1 并抑制其激酶活性，進而阻斷下游 IRF3/NF-κB 信號通路激活，抑制促炎因子表達。在感染性炎癥及自然衰老的模型中，口服甜菜堿顯著降低多組織TBK1磷酸化水平，有效減少免疫細胞浸潤并抑制促炎因子釋放。

甜菜堿處理降低人間質干細胞p-TBK1水平，對照組（左）；干預組（右）

研究意義：從分子開關到抗衰新策

該研究構建了多模態時空動態分析框架，系統地揭示了“運動悖論”的分子調控機制。研究發現，急性運動激活 IL-6/皮質酮軸，觸發以生存為導向的炎癥應激反應；而長期運動則通過腎臟-甜菜堿-TBK1抑制軸，推動系統性抗炎穩態的重建。這一成果動態全景式地繪制出運動代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態”，逐步演進至長期適應期的甜菜堿協調型“多器官穩態期”。

研究進一步將運動效應解碼為可靶向的化學通路，證實天然代謝物甜菜堿是介導運動保護信號的關鍵介質。通過抑制 TBK1 激酶，甜菜堿傳遞健康效應，并構建了“靶點識別-機制驗證”的化學生物學閉環。這些發現為“運動即良藥”提供了跨尺度（分子-細胞-器官）、跨物種、多層級的科學證據，為開展主動健康干預衰老研究提供了重要的理論支持。

在轉化應用層面，甜菜堿被確立為首個機制明確的內源性“運動模擬物”。其低劑量有效性和良好的安全性，為無法耐受長期高強度運動的老年群體提供了一種潛在的抗衰替代策略。更重要的是，該研究開創了“內源性代謝物介導運動效益”的研發新范式，將復雜的生理效應轉化為可量化、可操作的化學語言，為基于代謝重編程的衰老干預開辟了新的路徑。

運動健康效益及其分子機制

總體而言，該研究系統性地剖析了運動重塑人體生理、延緩衰老的關鍵分子樞紐。“運動模擬物”甜菜堿不僅能精準模擬運動的抗炎與衰老保護效應，還能規避運動相關損傷風險，為老年群體開辟新型健康增益策略。盡管仍有一些關鍵科學問題亟待攻克，但這些發現已深化對運動健康益處的認知，開拓了科學抗衰的新路徑，為推進健康老齡化研究提供了重要的科學依據。

間充質組細胞抗衰老

2025 年 6 月 13 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為：Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates 的研究論文【2】。

該研究深入解析了衰老調控機制，運用合成生物學方法對長壽基因通路進行重編程，成功構建了具有抗衰老、抗應激、抗惡性轉化三重抗性的工程化人類抗衰型間充質祖細胞（SRC）。通過靈長類動物模型驗證，證實了SRC 作為通用型細胞治療載體，可顯著延緩多器官衰老進程，為人類衰老干預提供了可定制的細胞治療范式。

二甲雙胍逆轉靈長類衰老時鐘

2024 年 9 月 12 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為： Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究論文 【3】 。

研究團隊經過長達 8 年的探索，證實了二甲雙胍在延緩靈長類衰老方面的潛力。該研究發現，二甲雙胍能夠重置靈長類動物的衰老時鐘，顯著延緩靈長類動物衰老，揭示了其在衰老管理和疾病預防方面的臨床潛力。 這一成果為衰老的生物學機制提供了新的洞見，并為未來干預人類衰老提供了潛在策略。

發現衰老新標志

2024 年 11 月 4 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為： Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging 的研究論文 【4】 。

該研究利用時空組學技術，構建了全球首個多器官衰老時空圖譜（命名為Gerontological Geography，簡稱GG） ，揭示了組織結構失序和細胞身份丟失是多器官衰老的普遍特征。該研究不僅精確定位了多個器官中衰老的核心區域，還發現了免疫球蛋白積累是衰老的一個關鍵特征和驅動因素。這一發現加深了我們 對衰老生物學機制的理解，找到了可用于衰老預警和評估的新型生物學標志物，并為進一步探索衰老的干預策略奠定了理論基礎。

維生素C可延緩靈長類脊髓衰老

2023 年 10 月 31 日，劉光慧團隊等在Nature期刊發表了題為： CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord 的研究論文 【5】 。

該研究歷時 7 年，通過綜合運用單細胞核轉錄組、神經組織學、神經電生理等技術手段，發現了一群全新的在年老的靈長類動物的脊髓中特異存在的 CHIT1 陽性小膠質細胞亞型，并將其命名為——AIMoN-CPM（ A ging- I nduced Mo tor N euron toxic C HIT1- P ositive M icroglia） ，這類細胞可以通過旁分泌 CHIT1 蛋白激活運動神經元中的 SMAD 信號，進而驅動運動神經元衰老，而補充維生素 C可抑制脊髓運動神經元的衰老和退行。

人類基因組中古病毒復活驅動衰老

2023 年 1 月 6 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究論文【6】。

該研究首次發現了年輕的內源性逆轉錄病毒（ERV）亞家族在細胞衰老過程中被再度喚醒，提出了古病毒復活介導衰老程序化及傳染性的理論，并創新性地發展出阻斷 ERV 古病毒復活及擴散以實現延緩衰老的多維干預策略。該研究提示病毒密碼在遠古時代便已融入人類的衰老及壽命調控程序，解碼基因組中的古病毒元素將有助于深刻理解人類衰老的機制、健康長壽的規律以及多種老年疾病的誘因。

揭開熱量限制抗衰老新機制

2025 年 2 月 27 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為：Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging的研究論文【7】。

該研究以嚙齒類動物大鼠為研究對象，基于高通量單細胞和單核轉錄組測序技術，繪制了首個哺乳動物衰老和熱量限制的多器官單細胞和單核轉錄組圖譜，從不同維度系統地評估了衰老和熱量限制對機體不同類型組織細胞的影響，揭示了熱量限制通過調節多組織的免疫炎癥通路進而延緩衰老的新型分子機制。

繪制靈長類卵巢單細胞衰老圖譜

2020 年 1 月 30 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為：Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging的研究論文【8】。

該研究利用高精度單細胞轉錄組測序技術首次繪制了食蟹猴卵巢單細胞衰老圖譜，同時利用人類卵巢細胞研究體系，發現隨著年齡增長的抗氧化能力下降是靈長類卵巢衰老的主要特征之一。該研究加深了人們對卵巢組織結構增齡性變化的認識，解析了衰老過程中不同卵巢細胞類型的易感性及易感分子，提供了靈長類卵巢衰老的潛在調控靶標信息，為預警卵巢衰老及女性生殖力下降提供了新的生物學標志物，為發展延緩卵巢衰老及相關疾病的干預策略奠定了理論基礎。

揭示長壽基因SIRT6對發育和壽命的調控機制

2018 年 8 月 22 日，劉光慧團隊等在Nature期刊發表了題為：SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys的研究論文【9】。

該研究利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術首次實現了

SIRT6

SIRT6

揭示早衰癥的抑制因子——NRF2

2016 年 6 月 2 日，劉光慧團隊等在Cell期刊發表了題為：Repression of the Antioxidant NRF2 Pathway in Premature Aging 的研究論文【10】。

哈欽森-吉爾福德早衰癥（HGPS）是一種罕見的、必然致命的早衰癥。該疾病由 LMNA 基因突變產生的異常蛋白質 Progerin 積累所致，其通過未知機制導致多種形態學、表觀遺傳學和基因組損傷，并導致體內間充質干細胞（MSC）耗竭。通過高通量 siRNA 篩選，研究團隊確定了 NRF2 抗氧化通路受損是 HGPS 的一個驅動機制。Progerin 會將 NRF2 隔離，從而導致其亞核定位異常，致使 NRF2 的轉錄活性受損，進而引發慢性氧化應激水平升高。抑制 NRF2 活性或增加氧化應激足以重現 HGPS 的衰老缺陷，而在 HGPS 患者細胞中重新激活 NRF2 活性則可逆轉 Progerin 相關的細胞核衰老缺陷，并在動物模型中恢復間充質干細胞的體內活力。這些發現表明，NRF2 介導的抗氧化反應受到抑制是導致早衰表型的關鍵因素。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00635-X

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00571-9

3. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00914-0

4. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01201-7

5. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06783-1

6. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01530-6

7. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30152-5

8. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30056-8

9. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0437-z

10. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30565-7