近日，禮來宣布其Nectin-4靶向ADC藥物LY4052031因安全性問題暫停臨床試驗。

Nectin-4是ADC藥物開發的一個熱門靶點，目前全球僅一款Nectin-4靶向ADC產品被批準上市，即Padcev，獲批用于治療尿路上皮癌。禮來曾布局兩款下一代抗Nectin-4 ADC藥物：LY4052031（毒素為DNA拓撲酶I抑制劑camp98）和LY4101174（毒素為exatecan）。此次暫停涉及LY4052031，而LY4101174仍然在進行臨床I期試驗，人體藥效及毒性反應有待觀察。

此次事件也引發行業對Nectin-4 ADC安全性的關注，并將ADC藥物的研發難點暴露無遺：載荷毒性控制、連接子穩定性，任何一個環節的“短板”都可能引發連鎖反應。

1.中國Biotech迎來機會

Nectin-4是一種免疫球蛋白樣抗原，正常組織僅表達低至中等水平的Nectin-4，但在多種癌癥中過表達，包括尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌和胃癌等。同時，在回顧性研究中，Nectin-4的高表達與較差的預后有關，這也意味著它可以用作改善患者預后。這使得該蛋白成為癌癥治療的一個有吸引力的靶點。

目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，即安斯泰來和輝瑞的enfortumab vedotin（維恩妥尤單抗Padcev）。該藥于2019年在美國首次獲批，用于二線治療晚期尿路上皮癌；2023年又獲批與Keytruda的聯合用于一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

Padcev銷售額在2023年就突破了10億美元，2024年銷售額達到15.88億美金，同比增長超過50%。根據Nature Reviews的預測，到2026年，Padcev的銷售額有望達到35億美元。

Padcev在尿路上皮癌上的成功證明了Nectin-4靶點ADC的臨床應用價值。

但Padcev來自Seagen的第二代抗體偶聯技術，存在偶聯比的不均一等限制，這會帶來藥物的異質性。說明書上帶有可導致重度和致死性皮膚不良反應的黑框警告，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN），該類皮膚不良反應主要發生在治療的第一周期，但也可能較晚發生。此外Padcev在除尿路上皮癌的其它癌種上療效有限，限制了其臨床適應癥的應用范圍。

因此，各企業試圖從毒素、連接子方面進行優化，開發新一代Nectin-4 ADC藥物，并拓展其臨床應用范圍。

其中，邁威生物的9MW2821進展最快，已進入臨床Ⅲ期。

9MW2821應用了其ADC開發平臺的含藥連接子及定點偶聯技術兩項全球專利，采用半胱氨酸橋定點偶聯，形成DAR值均一為4的ADC藥物，同時使用定點連接子接頭IDconnect替換了馬來酰亞胺（MC），使得穩定性更好。相對Padcev，9MW2821在Nectin-4靶向治療常見的皮膚毒性，眼毒性以及周圍神經病變均有較大的改善。

圖片來源：邁威生物

目前，9MW2821針對尿路上皮癌（UC）、三陰性乳腺癌（TNBC）、食管癌（EC）、宮頸癌（CC）等多個適應癥顯示出優異的有效性和良好的安全性。

表1 II期臨床9MW2821 1.25mg/kg劑量組下的臨床研究成果

（截至2024年6月5日）

數據來源：邁威生物披露信息

就Padcev主攻的尿路上皮癌，9MW2821單藥二線治療客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為62.2%和91.9%，優于Padcev的41%和71.9%。

而9MW2821聯用PD-1單抗一線治療尿路上皮癌患者也已進入III期臨床階段。數據顯示，該聯合療法客觀緩解率（ORR）為87.5%，經確認的ORR為80%，疾病控制率（DCR）為92.5%，數據優異。

安全性方面，在2024年ASCO上公布的近260例使用9MW2821治療的患者數據中，其安全性整體可控。最常見的不良反應為白細胞和中性粒細胞的減少（接近50%患者），其中25%的患者出現3-4級的不良反應，但可通過G-CSF得到有效控制。

目前，9MW2821的UC、CC適應癥已進入臨床Ⅲ期，EC和TNBC適應癥也已進入臨床Ⅱ期，且已獲FDA授予快速通道認定（宮頸癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌）、孤兒藥資格認定（食管癌）；被NMPA CDE納入突破性治療品種名單（尿路上皮癌）。太平洋證券預計其未來國內多個適應癥合計峰值銷售有望達35億元。

此外，目前國內針對多個瘤種（如乳腺癌、宮頸癌、食管癌）研發的ADC藥物，多采用喜樹堿類毒素。隨著同類藥物廣泛應用，未來耐藥性問題或將凸顯。而9MW2821采用MMAE作為有效載荷，在這些適應癥上展現出差異化競爭優勢，為其切入TOPi經治領域創造了契機。例如，邁威生物正在重點推進TOPi經治TNBC適應癥的II期臨床試驗。

2.平臺優勢盡顯

9MW2821的成功源于邁威生物開發的新一代ADC定點偶聯技術平臺(IDDC?平臺)及新型載荷Mtoxin?。

邁威生物曾在第14屆世界抗體藥物偶聯大會(World ADC London)展示該平臺及該平臺賦能下多款ADC藥物的開發情況。

IDDC?由多項系統化核心專利技術組成：

1.定點偶聯工藝DARfinity?：產生DAR 4為主成分的定點偶聯藥物(DAR 4≧95%)。

2.定點連接子接頭IDconnect?：是一種新型的定點偶聯接頭，該設計自水解結構，能夠有效抑制藥物代謝過程中的巰醚交換作用，從而提升ADC藥物血漿穩定性，提高載荷傳遞效率（相對對照組提升40%）。

2.條件釋放結構LysOnly?：是一款新型的僅依賴賴氨酸酶釋放的連接子結構，可提升ADC藥物的腫瘤特異性釋放能力，降低脫靶效應。

4.新型載荷Mtoxin?(MF6)：是邁威生物開發的一種喜樹堿衍生物，該分子相對已知喜樹堿分子Dxd、SN38具有更強的腫瘤抑制作用、更好的旁觀者殺傷作用，而且在DXd耐藥的多藥耐藥模型中保持顯著療效。

圖片來源：邁威生物

邁威生物的創新分布在ADC的各個環節，尤其是其新型載荷MF6，已在7MW3711、9MW2921、7MW4911這三個管線品種中得到應用：

7MW3711（B7-H3 ADC）

B7-H3是近幾年ADC研發領域的熱門靶點，其在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發性肝癌等多種腫瘤組織中都存在過度表達。此前翰森制藥就HS-20093與GSK達成超17億美元的獨家許可協議，成功“出海”，引發了行業對這一靶點的關注。

目前全球尚無B7-H3 ADC上市。邁威生物的B7-H3 ADC(7MW3711)處于I/II期臨床試驗階段。7MW3711與PD-1抑制劑的聯用方案也在今年獲得NMPA批準開展用于晚期實體瘤患者的Ib/II期臨床試驗。該藥于2024年7月獲美國FDA授予孤兒藥資格認定，用于治療小細胞肺癌。

在今年AACR年會上，邁威生物展示了7MW3711與PARP抑制劑聯用的臨床前研究成果。7MW3711單藥治療晚期實體瘤及肺癌的I/II期臨床研究數據均將在今年的ASCO大會上公布。

9MW2921（TROP2 ADC）

TROP2是ADC藥物開發的成熟靶點。邁威生物的9MW2921相較國內外同類型在研ADC品種，在內吞活性，血漿穩定性，藥物釋放特性，旁觀者殺傷效應等方面均得到顯著改善與提升。目前處于I/II期臨床試驗階段。今年ASCO大會上也將首次公布其針對晚期實體瘤患者的首個人體臨床研究數據。

7MW4911（CDH17 ADC）

CDH17也是當紅抗腫瘤研究靶點，在50%-90%的胃腸道癌癥中過表達且重新分布，導致其暴露于癌細胞表面，因此變得更容易被抗體藥物靶向，成為治療胃腸道腫瘤的潛在理想ADC靶點。

不過，目前CDH17 ADC藥物研發大多尚處于臨床前開發或早期臨床階段，進展最快的也才處于臨床I期爬坡階段。邁威生物的CDH17 ADC（7MW4911）臨床前研究顯示，在多種消化道腫瘤的CDX/PDX模型中表現出顯著的抗腫瘤活性，在CRC PDX模型中，在1-3 mg/kg給藥時觀察到顯著的抗腫瘤活性；在胃癌CDX模型中，3mg/kg顯示出顯著的抗腫瘤活性。且不受（PgP）耐藥機制干擾，在多藥耐藥消化道腫瘤模型上有顯著效果。另外，毒理學研究顯示安全性良好。邁威生物計劃在今年下半年實現中美IND雙報。

盡管已在ADC技術方面進行了多領域的創新，但邁威生物企圖不止于此。

近期，邁威生物相繼與英矽智能、深勢科技達成合作，布局AI，賦能早期靶點發現與評估、ADC新型毒素開發、大分子成藥性優化等各環節，全面加速ADC藥物創新研發進程。

3.結語

在ADC研發浪潮中，雖然參與者眾多，但真正能夠成功開發出安全、有效的ADC藥物，并推向市場的企業仍是鳳毛麟角，目前全球僅有18款ADC藥物獲批上市。ADC作為精準醫療時代的一顆璀璨明星，其設計理念雖看似直觀——將高效細胞毒性藥物通過特異性抗體精準遞送至腫瘤細胞，實現“精準打擊”，但實際操作中，每一個環節——抗體、連接子、毒素都需要精心設計，才能真正發揮它的巨大潛力。

作為一家創新型生物制藥公司，研發創新是核心驅動力，也是未來所在。持續的技術創新、臨床導向的適應癥選擇，邁威生物正不斷構建在ADC賽道的獨特優勢。未來，隨著AI技術的賦能，邁威生物有望在ADC新靶點、新毒素開發及ADC新技術平臺開發上更上一層樓，成為ADC領域的創新領航者。

參考資料：

1.Drugs and technology：禮來Nectin4 ADC藥物暫停臨床

2.太平洋證券：邁威生物：由仿及創漸入佳境，ADC深度布局引領潮流

3.邁威生物：2025 AACR|邁威生物公布6項創新品種及平臺的研究成果

4.藥道病易除：ADC平臺介紹：邁威生物

5.氨基觀察：還沒有完整人體數據，CDH17已經卷瘋了

6.其他公開資料