近日，由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、人工智能制藥企業(yè)英矽智能（Insilico Medicine）等多方科研機(jī)構(gòu)合作，開發(fā)出一種新型的廣譜冠狀病毒主蛋白酶（Mpro）不可逆共價(jià)抑制劑——ISM3312，對(duì)多種冠狀病毒感染中顯示出卓越的抗病毒效果和極佳的耐藥性表現(xiàn)。相關(guān)論文“A novel, covalent broad-spectrum inhibitor targeting human coronavirus Mpro”于近日發(fā)表在《Nature Communications》。

▲AI賦能從“0”到“1”設(shè)計(jì)藥物

ISM3312 的誕生依賴于英矽智能自研的生成式AI平臺(tái) Chemistry42，整合了 40 多種分子生成與篩選模型，從海量的虛擬化合物中精準(zhǔn)篩選出潛力候選藥物。

該平臺(tái)通過分子對(duì)接、藥效團(tuán)建模、合成可行性評(píng)估等模塊，將一個(gè)基礎(chǔ)骨架分子（4C-Ugi反應(yīng)類似物）優(yōu)化為具有臨床潛力的新藥候選化合物。ISM3312的開發(fā)流程涵蓋了多輪的分子優(yōu)化與ADMET特性測(cè)試，最終篩選出兼具高效、低毒、可口服、合成路線短等優(yōu)勢(shì)的臨床前候選藥物。

▲不可逆共價(jià)抑制冠狀病毒Mpro

ISM3312針對(duì)的是冠狀病毒生命周期中必不可少的Mpro，通過其α-氯氟乙酰胺（CFA）共價(jià)彈頭與Mpro的催化殘基C145形成共價(jià)鍵，實(shí)現(xiàn)不可逆抑制，從機(jī)制上阻斷病毒復(fù)制。

結(jié)構(gòu)解析表明，ISM3312的結(jié)合不僅高度穩(wěn)定，還能規(guī)避多個(gè)常見的耐藥突變位點(diǎn)，展現(xiàn)出廣譜、高效、低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。

▲廣譜抗人冠狀病毒活性

細(xì)胞及類器官實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ISM3312對(duì)多種人類冠狀病毒（SARS-CoV-2多個(gè)變異株、MERS-CoV、229E、OC43、NL63、HKU1）都展現(xiàn)出強(qiáng)效抗病毒能力，其EC50值顯著優(yōu)于Nirmatrelvir和Ensitrelvir。同時(shí)，ISM3312對(duì)P-糖蛋白（P-gp）外排機(jī)制不敏感，說明其臨床給藥無需與增強(qiáng)劑如利托那韋（Ritonavir）合用，減少藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)。

體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，ISM3312對(duì)SARS-CoV-2、MERS-CoV、229E、OC43、NL63冠狀病毒顯示出劑量依賴性的抑制病毒復(fù)制作用，保護(hù)作用良好。

▲低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，或可補(bǔ)足現(xiàn)有藥物不足

對(duì)多個(gè)已知的Nirmatrelvir耐藥突變體（F140A、E166A、E166V、L167F等）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，ISM3312仍保有較強(qiáng)的抑制能力。更重要的是，在連續(xù)病毒傳代篩選中，ISM3312誘導(dǎo)的突變多位于Mpro結(jié)構(gòu)域外側(cè)，表明其耐藥壓力較低，未來或可作為戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥物應(yīng)對(duì)冠狀病毒新變種。

ISM3312優(yōu)異的廣譜抗冠狀病毒活性，且具備無需聯(lián)合CYP3A4/P-gp抑制劑（如利托那韋，Ritonavir）使用的優(yōu)勢(shì)。目前，該化合物已完成I期臨床試驗(yàn)，安全性與藥代動(dòng)力學(xué)特征初步明確。ISM3312 的研發(fā)為應(yīng)對(duì)當(dāng)前及未來可能出現(xiàn)的新型冠狀病毒感染提供了有力的候選治療方案，奠定了堅(jiān)實(shí)的藥物開發(fā)基礎(chǔ)。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存教授、肇靜嫻教授；廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室鐘南山院士、陳新文研究員；英矽智能Alex Zhavoronkov 博士、任峰博士為本文的并列通訊作者。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫靜研究員、郭虎碩士；廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室楊琪博士；廣州醫(yī)科大學(xué)-中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合生命科學(xué)學(xué)院王東博士；英矽智能孫德恒博士、彭晶晶博士、丁小雨博士為本文的并列第一作者。

該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣州市基礎(chǔ)研究計(jì)劃基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，廣東省鐘南山醫(yī)學(xué)基金、111 項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59870-4