編者按

1967年5月23日，中國“523”項目（瘧疾防治藥物研究項目）啟動。瘧疾防治藥物的研究，最初是一項援越戰(zhàn)備緊急軍工項目，為了保密，就以1967年5月23日的開會日期為代號稱為“523”項目。“523”項目的任務(wù)十分明確，通過軍民合作開發(fā)防治瘧疾藥物，同時要求所開發(fā)防治藥物高效和速效，預防藥物要長效。

“523”項目后來被譽為醫(yī)藥領(lǐng)域的“兩彈一星”，其成功得益于舉國協(xié)作與中西醫(yī)結(jié)合。正如屠呦呦所言：“榮譽屬于中國科學家群體。”

對于如今的孩子們來說，瘧疾已是書本里陌生的名詞。2020年，在連續(xù)4年報告零本地病例后，中國申請了世界衛(wèi)生組織消除瘧疾正式認證。2021年5月，獨立的消除瘧疾認證小組成員赴華，以核實中國的無瘧疾狀態(tài)及其防止瘧疾再次發(fā)生的規(guī)劃。2021年6月30日，中國正式獲得世界衛(wèi)生組織消除瘧疾認證。

這份跨越半個世紀的“無瘧答卷”，與1967年5月23日啟動的“523”項目有著緊密的聯(lián)系。 這場代號神秘的國家任務(wù)，歷時14年、集結(jié)全國60多家單位、500余名科學家，在實驗室與瘧區(qū)之間架起生命橋梁。“523”項目不僅改寫了中國瘧疾防治史，更孕育出20世紀最偉大的醫(yī)學成果之一——發(fā)現(xiàn)青蒿素。

啟動：戰(zhàn)爭催生的國家任務(wù)

1967年5月23日，北京某處戒備森嚴的會議室里，一場關(guān)乎國家戰(zhàn)略與人類健康的會議正在召開。

彼時，美越交戰(zhàn)，兩軍深受其害。美國政府公開的數(shù)據(jù)顯示，1967年至1970年，在越美軍因瘧疾減員數(shù)十萬人。瘧疾同樣困擾越軍。擁有抗瘧特效藥，成為決定美越兩軍勝負的重要因素。美國不惜投入大量財力人力，篩選了20多萬種化合物，也未找到理想的抗瘧新藥。越南則求助于中國。

屠呦呦回憶說：“瘧疾是世界性傳染病，在20世紀60年代，瘧原蟲對常用的奎寧類抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性，影響很嚴重。”

1967年5月23日，中華人民共和國國家科學技術(shù)委員會與解放軍總后勤部聯(lián)合召集全國60余家單位，啟動代號“523”的軍事項目。由軍方牽頭成立“瘧疾防治研究領(lǐng)導小組”，下設(shè)合成藥篩選、中醫(yī)中藥發(fā)掘、現(xiàn)場防治等協(xié)作組，覆蓋化學、藥學、臨床醫(yī)學等多領(lǐng)域，旨在找到具有新結(jié)構(gòu)、克服抗藥性的新型抗瘧藥物。

破冰：從古籍靈感

到“東方神藥”

屠呦呦所在的中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學院）中藥研究所團隊于1969年加入“523”項目中。

在當時艱苦的研究條件下，屠呦呦和同事們從古老的中醫(yī)療法中尋找靈感，調(diào)查了2000多個中藥單方，從中選取640個可能方案。接著測試了200多種中藥治療方案，檢驗了380種中草藥提取物的臨床效果。

直到1971年10月4日，他們用乙醚低溫提取法獲得編號191號的青蒿中性提取物樣品，顯示對鼠瘧原蟲抑制率達100%。這一發(fā)現(xiàn)徹底顛覆了中藥傳統(tǒng)的水煎高溫提取工藝，成為青蒿素分離的轉(zhuǎn)折點。

中醫(yī)治瘧方藥文獻報告

來源 | 中國科學家博物館

美國拉斯克臨床研究獎評審委員會如此評價：屠呦呦領(lǐng)導的團隊將現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用于中國傳統(tǒng)中醫(yī)師們留下的遺產(chǎn)，將其中最寶貴的內(nèi)容帶入21世紀。

1972年3月，屠呦呦在全國“523”辦公室主持的南京“中醫(yī)中藥專業(yè)組”會議上，報告了青蒿乙醚中性提取物的鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結(jié)果。在瘧疾防治研究領(lǐng)導小組的組織下，山東、云南等地迅速跟進。山東省中醫(yī)藥研究所魏振興等從黃花蒿中分離出“黃花蒿素”，云南藥物所羅澤淵發(fā)現(xiàn)“黃蒿素”，最終統(tǒng)一命名為“青蒿素”。

1973年開始，中醫(yī)研究院中藥研究所先后與中國科學院上海有機化學研究所、中國科學院生物物理研究所協(xié)作，最后通過生物物理所的四圓X射線衍射儀，測得了一組青蒿素晶體的衍射強度數(shù)據(jù)，確定了其化學結(jié)構(gòu)，后經(jīng)梁麗等人在精細地測定反射強度數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，又確立了它的絕對構(gòu)型。

1977年底，青蒿素抗瘧藥的各項研究目標已基本完成。1978年6月18日，《光明日報》首次報道了抗瘧新藥青蒿素的研制歷程，震驚國際學界。

應(yīng)用：青蒿素的臨床突圍

初期青蒿素片劑因水溶性差，片劑（三天總劑量5克）近期療效可達90%，但30天內(nèi)的復發(fā)率高達50％左右。為解決青蒿素生物利用度低、復燃率高、因溶解度小而難以制成注射劑液用于搶救嚴重病人的問題，1976年2月，全國“523”辦公室將青蒿素結(jié)構(gòu)改造的任務(wù)下達給中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”），要求尋找療效更高、溶解度更大、復燃率不超過10% 的青蒿素類抗瘧藥。后來上海藥物所科研人員合成的蒿甲醚，油溶性大、性質(zhì)穩(wěn)定，抗瘧活性是青蒿素的6倍。1977年，桂林制藥廠加入項目，成功合成青蒿琥酯，解決水溶性問題，療效提升5-7倍，與氯喹無交叉抗藥性，并可制成水溶性注射劑，靜注可用于搶救兇險型重癥瘧疾。

2005年，部分參與“523”任務(wù)的老同志合影

來源 | 中國科學家博物館

20世紀80年代，軍事醫(yī)學科學院周義清團隊將蒿甲醚與本芴醇結(jié)合，研制出復方蒿甲醚（Coartem），對瘧疾的治愈率達97%。1991年，復方蒿甲醚國際專利獲批；2009年，復方蒿甲醚在美國FDA藥品注冊獲批；到2011年，復方蒿甲醚已在全球86個國家和地區(qū)獲得藥品注冊資格。

1989年WHO瘧疾化療科學工作組會議

來源 | 中國科學家博物館

2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥作為治療惡性瘧的一線藥物。2010年，桂林南藥的第一代注射用青蒿琥酯通過WHO預認證，打破西方藥企壟斷；截至2023年末，第一代注射用青蒿琥酯已向全球供應(yīng)超3億支，救治了全球超過6800萬名重癥瘧疾患者。2015年屠呦呦獲諾貝爾獎時，評審委員會直言：“青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)獻給世界的禮物。”

“523”項目被譽為醫(yī)藥領(lǐng)域的“兩彈一星”，其成功得益于舉國協(xié)作與中西醫(yī)結(jié)合。正如屠呦呦所言：“榮譽屬于中國科學家群體。”

審核專家：北京大學醫(yī)學人文學院助理研究員黎潤紅

參考文獻：

[1]繼承與創(chuàng)新——五二三任務(wù)與青蒿素研發(fā).[M].北京:中國科學技術(shù)出版社,上海:上海交通大學出版社,2017-05.

[2]中醫(yī)藥原創(chuàng)思維與現(xiàn)代科技結(jié)合，挽救四千萬患者生命——為世界消除瘧疾貢獻中國力量[N].人民日報海外版,2021-09-28.

[3]“523”項目緣于越戰(zhàn)需要[N].當代生活報,2021-09-25.

[4]“榮譽屬于中國科學家群體”[N].羊城晚報,2011-09-25.

中國科學家博物館出品