出品 | 虎嗅科技醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 苗正卿

頭圖 | AI生成

AI藥物上市的“接力棒”傳到中國(guó)人手上了。

英矽智能近日宣布其在研肺纖維化藥物2a期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極，該藥也一躍成為全球進(jìn)展最快的AI藥物。

“肺功能提高近100毫升，意味著患者生活質(zhì)量得到實(shí)質(zhì)性改善?！痹囼?yàn)牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院徐作軍教授介紹說(shuō)。更重要的是，它暗示著特發(fā)性肺纖維化患者病情逆轉(zhuǎn)的可能性。這是現(xiàn)有藥物都無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

“這個(gè)結(jié)果超出了我們的預(yù)期！”英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)家任峰告訴虎嗅。這個(gè)結(jié)果對(duì)全球170萬(wàn)特發(fā)性肺纖維化患者是個(gè)好消息，也直接使Rentosertib成了全球首個(gè)實(shí)現(xiàn)概念性驗(yàn)證的AI藥物。

按照英矽智能的計(jì)劃，今年他們將與中國(guó)藥品審評(píng)審批部門溝通，爭(zhēng)取可以直接將研究推向臨床三期。那也將是AI藥物研發(fā)的又一個(gè)重要的里程碑。

任峰預(yù)測(cè)，如果一切順利，首款A(yù)I賦能發(fā)現(xiàn)的藥物獲批可能會(huì)發(fā)生在2年半以后，也就是2028年。

對(duì)于英矽智能來(lái)說(shuō)，接下來(lái)的挑戰(zhàn)也會(huì)更加艱巨。

超出預(yù)期的結(jié)果

2024年9月的一天，任峰和4位臨床科學(xué)家聚在辦公室里完成了一場(chǎng)堪比高考“估分”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析?！拔覀円呀?jīng)等不了CRO（合同研發(fā)機(jī)構(gòu)，幫助藥企做臨床試驗(yàn)、分析數(shù)據(jù)等）的分析結(jié)果了。”

當(dāng)看到坐標(biāo)軸上浮現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，一半在標(biāo)準(zhǔn)分割線之上時(shí)，任峰和同事們已經(jīng)壓抑不住內(nèi)心的興奮了。這意味著，試驗(yàn)中有半數(shù)患者肺活量上升，一定是藥物起到了一些正向的作用。

從Nature子刊6月3日刊發(fā)的研究報(bào)告看，這個(gè)“正向作用”比預(yù)想中更大——每天使用名為Rentosertib的試驗(yàn)藥物一次，每次劑量為60mg，受試者的用力肺活量（簡(jiǎn)稱FVC，用以衡量肺功能）均值增加了98.4毫升，而對(duì)照組的這一指標(biāo)下降了20.3毫升。

肺部組織的瘢痕化、硬化，會(huì)導(dǎo)致其肺功能不可逆轉(zhuǎn)地下降，這是幾乎所有特發(fā)性肺纖維化患者的必然命運(yùn)。衡量進(jìn)展的“標(biāo)尺”，就是FVC。作為衡量肺功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它也是患者生命倒計(jì)時(shí)的沙漏。一直以來(lái)，藥物能夠使這個(gè)沙漏流逝得更慢已屬不易。Rentosertib可能改變這一現(xiàn)狀。

根據(jù)英矽智能發(fā)布的論文，Rentosertib的2a期臨床試驗(yàn)從2023年6月啟動(dòng)患者招募，到2024年8月完成對(duì)最后一例患者的觀察。試驗(yàn)在中國(guó)的22個(gè)研究中心進(jìn)行，71名特發(fā)性肺纖維化患者隨機(jī)分成4組，分別接受了4種不同方案治療，除了前述提到的“每日一次60毫克”，還有安慰劑、“每日一次30毫克”、“每日兩次30毫克”。

從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，Rentosertib達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)：有可控的安全性和良好的耐受性，也表現(xiàn)出了逆轉(zhuǎn)病情的潛力。

“我認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的意義重大?！比畏逑蚧⑿嶂赋?，Rentosertib的2a期臨床試驗(yàn)在臨床終點(diǎn)和生物標(biāo)志物分析上都觀察到了趨勢(shì)一致的劑量依賴性反應(yīng)（通俗理解，就是效果與劑量相關(guān)，劑量越大，效果越明顯——虎嗅注），實(shí)現(xiàn)了對(duì)AI藥物的概念性驗(yàn)證。權(quán)威期刊Nature medicine愿意接受這篇涉及新靶點(diǎn)、新機(jī)制藥物的論文，更是對(duì)AI藥物的鼓勵(lì)。

這也是AI在改變新藥研發(fā)邏輯上的牛刀小試。

Rentosertib的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
來(lái)自：Nature medicine

扭轉(zhuǎn)新藥研發(fā)的邏輯

“我希望Rentosertib能先在中國(guó)獲批，因?yàn)樗褪窃谥袊?guó)發(fā)現(xiàn)的。”任峰告訴虎嗅。而在Rentosertib的身世中，也暗含著新藥研發(fā)新的可能。

“AI把整個(gè)新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和化合物設(shè)計(jì)的邊界都擴(kuò)大了?！?/strong>他補(bǔ)充說(shuō)。

英矽智能的Rentosertib是一種具有新型結(jié)構(gòu)的TNIK抑制劑。如果能夠獲批，除了AI藥物的光環(huán)，它也有望成為全球首個(gè)應(yīng)用在臨床上的TNIK抑制劑。

這個(gè)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)過(guò)程與以往不同，并不是科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物，如小鼠等身上獲得，它來(lái)自對(duì)數(shù)據(jù)的挖掘，比較患者與健康人的數(shù)據(jù)找到線索，再通過(guò)綜合薈萃分析（簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是將多個(gè)研究獲得“小拼圖”匯聚在一起，形成更完整、清晰結(jié)果的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法——虎嗅注）獲得潛在靶點(diǎn)列表。這使得探索的靶點(diǎn)范圍更廣闊，最終篩選的靶點(diǎn)也更具有新穎性。

2019年立項(xiàng)以后，英矽智能通過(guò)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PadnaOmics一口氣就得到了20個(gè)推薦靶點(diǎn)。后來(lái)，他們又根據(jù)新穎性、成藥性等內(nèi)置篩選項(xiàng)對(duì)靶點(diǎn)排序，TNIK位列候選靶點(diǎn)之首。

確認(rèn)靶點(diǎn)后他們又通過(guò)分子生成AI平臺(tái)Chemistry42基于結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)了78個(gè)候選化合物（這些都是藥物預(yù)備役）。其中的第55個(gè)，就是Rentosertib。

而且從英矽智能的研究看，TNIK是有潛力成為超級(jí)靶點(diǎn)的。該公司近期發(fā)表在Cell Press子刊上的一篇文章顯示，它除了與人體器官的纖維化有關(guān)，還與癌癥、肥胖、阿爾茨海默病等疾病相關(guān)，未來(lái)甚至可能在抗衰老方面有所作為。

如果這些潛能得以充分釋放，AI是新藥掘金路上更高效的鏟子這件事，就獲得了更充分的證明。

可以看到，Rentosertib雖然在臨床前通過(guò)AI按了加速鍵，進(jìn)入臨床試驗(yàn)以后卻沒(méi)有再用AI踩油門。正是抓住了這個(gè)痛點(diǎn)。

“因?yàn)槲覀兊膹?qiáng)項(xiàng)是在臨床前研發(fā)，主要是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和分子生成?！比畏褰忉屨f(shuō)，而在臨床試驗(yàn)階段，從申報(bào)到劑量爬坡等，任何步驟都是不能省略的?！拔磥?lái)隨著我們開展更多項(xiàng)目，有可能會(huì)去嘗試數(shù)字化監(jiān)測(cè)設(shè)備?！?/p>

也就是說(shuō)，英矽智能至少在短期內(nèi)開發(fā)新藥的目的，主要還是要證明AI的實(shí)力，具體說(shuō)來(lái)，就是要直接下場(chǎng)，用試驗(yàn)結(jié)果向制藥界展示AI在挖掘黃金靶點(diǎn)，提高新藥研發(fā)成功率等方面的價(jià)值。

事實(shí)上，在全球的AI熱潮中，一直被認(rèn)為最有落地優(yōu)勢(shì)的AI制藥處境反而越來(lái)越不樂(lè)觀。老牌AI制藥龍頭薛定諤、BenevolentAI、Exscientia、遞歸制藥（Recursion）等，都面臨資金緊張、裁員、并購(gòu)等局面。

究其原因，臨床管線的“無(wú)底洞”，已經(jīng)讓期待AI顛覆行業(yè)的投資人的耐心到了極限。整個(gè)行業(yè)都太渴望有AI藥物獲批，哪怕只是概念性驗(yàn)證，以至于年初遞歸制藥一款License-in（許可引進(jìn)）的藥品發(fā)布臨床2期數(shù)據(jù)，都在資本市場(chǎng)引起了一輪狂歡。

英矽智能目前有超過(guò)30個(gè)研發(fā)管線，獲得批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的項(xiàng)目就有10個(gè)。除了Rentosertib，還有一款治療炎癥性腸病的藥物已完成全球多中心1期臨床試驗(yàn)，另有多款抗腫瘤候選藥物進(jìn)入臨床。其中不乏有潛力的方向。

當(dāng)然，這些靶點(diǎn)的潛能要真正發(fā)揮出來(lái)，至少也還需要幾十年。在此之前，Rentosertib的進(jìn)展更加關(guān)鍵。

AI制藥的新賽點(diǎn)

正因?yàn)榇耍?strong>Rentosertib的進(jìn)一步驗(yàn)證有待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)給出答案。

英矽智能也在為此做準(zhǔn)備。就在6月16日英矽智能公開宣布其E輪融資全部交割，總額約1.23億美元（折合人民幣約8.83億元）超額完成了既定目標(biāo)。按照該公司所說(shuō)，這筆錢將用于人工智能平臺(tái)的升級(jí)和藥物研發(fā)管線創(chuàng)新方面的突破?！白灾餮邪l(fā)和合作開發(fā)的藥物管線的臨床探索”將是其中一部分。

而在同樣超預(yù)期的融資背后，英矽智能和AI制藥行業(yè)都站到了一個(gè)新的“賽點(diǎn)”上。

截至本輪融資，英矽智能已經(jīng)完成了8輪融資，總金額約為5.3億美元（折合人民幣約為38.09億元）。

這個(gè)規(guī)模相對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，是小巫見大巫了。在AI制藥領(lǐng)域，除了一出手就融到10億美元的由DavidBaker教授聯(lián)合創(chuàng)立的Xaira之外，絕大多數(shù)企業(yè)平均每次融資規(guī)模都在百億美元左右，就在2024年，全球128起融資總金額也只有57.95億美元。

這種情況下，資本的厚愛(ài)，是動(dòng)力也是壓力。過(guò)去幾年里，因?yàn)樯虡I(yè)化問(wèn)題沒(méi)有得到解決，英矽智能常常遭到質(zhì)疑。

從這個(gè)意義上講，如果Rentosertib能夠成功突圍，不僅對(duì)于AI制藥，對(duì)于英矽智能來(lái)說(shuō)，也是一次重要的提振信心的機(jī)會(huì)。

不過(guò)，其中的困難也是具體的。英矽智能剛公布的2a期臨床數(shù)據(jù)只是中國(guó)的數(shù)據(jù)。但，實(shí)際上，這款藥在中美幾乎是同時(shí)拿到二期臨床試驗(yàn)批件的，而現(xiàn)在美國(guó)試驗(yàn)的進(jìn)度已經(jīng)落后了一大截。

這主要是因?yàn)椋绹?guó)在患者數(shù)量、集中度，以及臨床試驗(yàn)推進(jìn)的效率等方面，都遠(yuǎn)不及中國(guó)。而且在美國(guó)推進(jìn)臨床試驗(yàn)，乃至最終獲批，跨國(guó)大藥企都更具優(yōu)勢(shì)。這些都在增加AI藥物獲批，特別是在美國(guó)獲批的難度。

而從整個(gè)產(chǎn)業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展來(lái)看，即便Rentosertib能夠順利獲批，也只是真正AI制藥獲得認(rèn)可的起點(diǎn)。畢竟，要證明AI的實(shí)力，就需要有更多AI藥物沖刺終點(diǎn)。而以現(xiàn)有新藥研發(fā)成功率7.5%計(jì)算，即便提高三倍也只有20%多，絕大多數(shù)仍然是失敗。

目前，全球已有300多個(gè)AI藥物管線在推進(jìn)中。在這場(chǎng)躬身入局的大規(guī)模豪賭中，要盡早看到最后的勝利，從業(yè)者提升技術(shù)水平只是一方面，資本和潛在買家們的耐心，或許更加重要。

本文來(lái)自虎嗅，原文鏈接：https://www.huxiu.com/article/4500069.html?f=wyxwapp