摘要：嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞療法在癌癥治療中已取得顯著成效，如今其在自身免疫性疾病領域的潛力正被深入探索。本文將從 CAR-T 細胞治療自身免疫性疾病的機制、臨床前研究、臨床試驗進展、面臨的挑戰及未來發展方向等方面進行闡述，展現這一新興療法的優勢與前景。一、CAR-T 細胞：從癌癥治療到自身免疫性疾病的新希望

CAR-T 細胞療法是一種革命性的癌癥免疫療法，通過基因修飾讓 T 細胞表達特定的 CAR，從而精準識別并攻擊癌細胞。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準多款 CAR-T 細胞療法用于治療多種血液癌癥，其中靶向 CD19 的 CAR-T 細胞在清除表達 CD19 的 B 細胞惡性腫瘤方面效果顯著，患者完全緩解率高且無進展生存期長。

正是基于此成功，科研人員將目光投向了 B 細胞介導的自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等。自身免疫性疾病的發生與自身反應性 B 細胞和 T 細胞密切相關，B 細胞可通過產生自身抗體、分泌炎癥因子等方式致病，T 細胞則可直接攻擊組織或輔助 B 細胞活化，而 CAR-T 細胞有望通過靶向這些異常細胞來緩解病情（圖 1）。

二、CAR-T 細胞治療自身免疫性疾病的三大策略（一）靶向自身反應性 B 細胞

自身反應性 B 細胞在多種自身免疫性疾病中扮演關鍵角色，而傳統的 B 細胞耗竭抗體療法存在耗竭深度有限、半衰期短等局限。相比之下，靶向 CD19 或 B 細胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 細胞可實現更深度的 B 細胞耗竭，且作為 “活藥物” 能在體內增殖并長期存在，持續發揮作用。例如，在系統性紅斑狼瘡小鼠模型中，CD19 靶向 CAR-T 細胞可持久清除 CD19+B 細胞，消除自身抗體產生，逆轉器官損傷并延長小鼠壽命（圖 2）。

（二）靶向自身反應性 T 細胞

T 細胞在自身免疫性疾病中也起著核心作用，其異常反應可直接損傷宿主組織或輔助 B 細胞產生自身抗體。受 CAR-T 細胞治療 T 細胞惡性腫瘤的啟發，科研人員開發了靶向 T 細胞表面抗原（如 CD7、CD70）的 CAR-T 細胞療法，目前相關臨床試驗正在探索其在克羅恩病、潰瘍性結腸炎等疾病中的應用。

（三）CAR - 調節性 T 細胞（CAR-Tregs）的應用

調節性 T 細胞（Tregs）具有維持免疫平衡的作用，將其進行 CAR 工程化改造后，可使其更精準地靶向與自身免疫病理相關的抗原，通過細胞間相互作用和分泌抑制性細胞因子來發揮免疫抑制功能。在多種自身免疫性疾病的臨床前模型中，CAR-Tregs 已展現出良好的治療潛力，如在多發性硬化模型中可減輕疾病癥狀，在 1 型糖尿病模型中可抑制自身免疫反應。

三、臨床前研究：小鼠模型助力 CAR-T 細胞療法探索

為研究 CAR-T 細胞療法在自身免疫性疾病中的療效與安全性，科研人員建立了多種臨床前小鼠模型，涵蓋類風濕關節炎、多發性硬化、1 型糖尿病、系統性紅斑狼瘡等多種疾病（表 1，圖 3）。這些模型為評估 CAR-T 細胞的作用提供了重要平臺，例如在系統性紅斑狼瘡小鼠模型中，CD19 靶向 CAR-T 細胞在不同實驗條件下均顯示出對 B 細胞的有效耗竭和對疾病的改善作用；在 1 型糖尿病模型中，胰島素靶向的 CAR-Tregs 和 CAR-T 細胞也展現出抑制疾病發展的潛力。

四、臨床試驗：CAR-T 細胞療法在自身免疫性疾病中的初步成果

盡管目前尚無 FDA 批準的用于自身免疫性疾病的 CAR-T 細胞療法，但多項臨床試驗已顯示出積極結果。這些試驗涵蓋系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、系統性硬化癥等多種疾病，多數以 CD19 或 BCMA 為靶點，少數針對 CD7 等 T 細胞抗原。試驗結果表明，CAR-T 細胞療法可實現自身反應性 B 細胞的深度耗竭和自身抗體的減少，使患者臨床癥狀得到改善，且安全性相對較高，主要不良反應多為低級別，無嚴重的 CAR-T 相關毒性（表 2）。

五、挑戰與未來展望（一）面臨的挑戰

• 安全性問題：雖然目前臨床試驗顯示 CAR-T 細胞療法在自身免疫性疾病中安全性較好，但仍需警惕細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性等潛在風險，同時淋巴耗竭預處理可能增加感染風險。

• 生產與成本：CAR-T 細胞療法的個性化生產流程復雜、成本高昂，且耗時較長，限制了其廣泛應用。

• 優化 CAR 設計：探索更優的 CAR 結構，包括抗原識別域、共刺激域和信號域，以提高療效和安全性。

• 開發 “現貨型” CAR-T 細胞：通過基因編輯等技術制備同種異體 CAR-T 細胞，降低成本并實現快速應用。

• 聯合治療策略：探索 CAR-T 細胞與其他療法（如免疫抑制劑）的聯合應用，以進一步提高療效。

• 深入研究機制與生物標志物：明確 CAR-T 細胞療法在自身免疫性疾病中的作用機制，開發預測療效的生物標志物。

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