讀《雙藥記》：見(jiàn)證人類(lèi)與瘧疾較量的歷程

當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，諸多疾病不再致命。這些成果的背后，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)功不可沒(méi)。回首人類(lèi)與瘧疾曠日持久的抗?fàn)幹罚半p藥”（從金雞納樹(shù)皮中提取、后來(lái)實(shí)現(xiàn)人工合成的奎寧，以及從青蒿中低溫萃取的青蒿素）的作用舉足輕重。其背后，是藥品研制的艱難跋涉，是傳統(tǒng)醫(yī)藥知識(shí)向現(xiàn)代跨越的崎嶇轉(zhuǎn)型。科普作家梁貴柏在《雙藥記》中，揮動(dòng)生花妙筆，帶我們回溯這場(chǎng)跨越時(shí)空的人類(lèi)與瘧疾的較量。

全球史視野下的瘧疾與“雙藥”

瘧疾，是一種古老的傳染病，是由瘧原蟲(chóng)引起的急性寄生蟲(chóng)感染。據(jù)估計(jì)，地球上曾經(jīng)生活過(guò)的人類(lèi)，近半數(shù)都因瘧疾而失去生命。這種跨越洲際的致命威脅，使“人類(lèi)命運(yùn)共同體”的概念在疾病肆虐中愈發(fā)清晰。正如全球史先驅(qū)麥克尼爾在《瘟疫與人》中所揭示的，歷史學(xué)不能忽視人類(lèi)與疾病相互影響的歷史，疾病常常影響甚至左右世界歷史的進(jìn)程。

《雙藥記》正是將人類(lèi)抗瘧歷程置于全球史框架中審視。近代以前，東西方各自探索抗瘧方法：中醫(yī)典籍記載的常山、馬鞭草，與美洲印加人的金雞納樹(shù)皮，構(gòu)成平行時(shí)空下的智慧結(jié)晶。明朝正德年間，葡萄牙人抵達(dá)廣州，打破了這種獨(dú)立狀態(tài)，歐洲人將美洲金雞納樹(shù)皮奉為“神藥”并傳至全球。科研人員從中提取分離出活性成分奎寧，康熙皇帝成為中國(guó)最早使用該藥治愈瘧疾的人之一。

20世紀(jì)初，奎寧生產(chǎn)形成全球合作的工業(yè)化體系。1913年《奎寧協(xié)議》的簽訂，標(biāo)志著首個(gè)跨洲際制藥壟斷聯(lián)盟（涵蓋亞非種植園主、歐洲制造商及荷蘭等殖民國(guó)家）的誕生。對(duì)當(dāng)時(shí)的英國(guó)而言，奎寧是維持殖民統(tǒng)治的關(guān)鍵，若無(wú)此藥“也許早就分崩離析”。

但“二戰(zhàn)后，瘧原蟲(chóng)對(duì)奎寧及其類(lèi)似藥物的耐藥性成了全球瘧疾防控的最大問(wèn)題之一”。真正改變抗瘧格局的是青蒿素的誕生。越南戰(zhàn)爭(zhēng)期間，耐氯喹瘧疾肆虐促使胡志明向中國(guó)求援，中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)“523任務(wù)”，最終發(fā)現(xiàn)青蒿素。20世紀(jì)70年代末，中國(guó)通過(guò)改革開(kāi)放主動(dòng)融入全球社會(huì)，推動(dòng)青蒿素藥物實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)并走向世界，為全球抗瘧事業(yè)注入新動(dòng)力。

從美洲金雞納樹(shù)皮到中國(guó)青蒿素，兩種藥物的全球傳播史印證了該書(shū)的觀(guān)點(diǎn)：人類(lèi)在疾病面前唯有共享智慧、協(xié)同行動(dòng)，才能書(shū)寫(xiě)命運(yùn)與共的全球史。

“雙藥”誕生背后的艱難征程

回首瘧疾與“雙藥”的全球史，那波瀾壯闊的歷程令人感慨。而這背后，藥品研制之路更是荊棘叢生，充滿(mǎn)艱辛。例如推動(dòng)青蒿素轉(zhuǎn)化為臨床治療藥物的一個(gè)關(guān)鍵人物——廣州中醫(yī)學(xué)院的李國(guó)橋，為了比較各種藥物和治療方案的有效性，在1969年主動(dòng)感染瘧疾，然后告訴其他科研人員“各種方案可在我身上進(jìn)行試驗(yàn)”。

然而，科學(xué)的進(jìn)步以及新藥的誕生，所仰仗的條件又絕不僅局限于此。一方面，在科學(xué)探索的漫漫征途中，從來(lái)不缺各式各樣的“機(jī)緣巧合”與“意外之喜”。舉例來(lái)說(shuō)，16世紀(jì)時(shí)，遠(yuǎn)赴南美的意大利傳教士薩倫布里諾留意到當(dāng)?shù)卦∶袂捎媒痣u納樹(shù)皮來(lái)抑制顫抖、消退高熱，他靈機(jī)一動(dòng)，尋思著：為何不嘗試用這些樹(shù)皮去醫(yī)治瘧疾呢？就這樣誤打誤撞之下，當(dāng)時(shí)最為有效的瘧疾特效藥問(wèn)世了。青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程，同樣充滿(mǎn)偶然性。彼時(shí)參與“523任務(wù)”的科學(xué)家多達(dá)500余人。可難題在于，傳統(tǒng)醫(yī)書(shū)中治瘧的方子浩如煙海（單是《肘后備急方》里就羅列40多條），究竟該從哪幾個(gè)方子切入展開(kāi)研究與驗(yàn)證呢？這無(wú)異于大海撈針！即便后續(xù)鎖定青蒿作為重點(diǎn)攻關(guān)方向，由于中國(guó)南北方的青蒿葉在青蒿素含量上存在顯著差異，課題組前期采用北方青蒿葉開(kāi)展的研究工作始終難達(dá)預(yù)期成效。倘若一開(kāi)始篩選樣本時(shí)就選用南方的青蒿葉，青蒿素的成功提取或許就能提前實(shí)現(xiàn)。一言以蔽之，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)都需“嚴(yán)絲合縫”，否則就可能與有效藥物擦肩而過(guò)。

另一方面，就醫(yī)藥研究來(lái)講，即便在實(shí)驗(yàn)室取得了成果，要想讓其真正惠及大眾，還離不開(kāi)諸多其他制度的支撐與協(xié)同配合。以現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)為例，隨著有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)在二戰(zhàn)后突飛猛進(jìn)，然而我國(guó)在這一領(lǐng)域的起步卻相對(duì)遲緩，發(fā)展也較為滯后。這種狀況直接致使“523任務(wù)”中關(guān)于青蒿素的科研成果，沒(méi)能迅速轉(zhuǎn)化為臨床可用藥物。20世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織前來(lái)考察我國(guó)的藥品生產(chǎn)管理狀況時(shí)發(fā)現(xiàn)，竟然沒(méi)有一家制藥廠(chǎng)能夠達(dá)到“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的標(biāo)準(zhǔn)要求。這一現(xiàn)實(shí)困境硬生生地將青蒿素應(yīng)用于臨床治療的時(shí)間推遲了長(zhǎng)達(dá)5年之久。

再看專(zhuān)利制度方面，在改革開(kāi)放初期，知識(shí)產(chǎn)權(quán)與專(zhuān)利制度對(duì)于我們而言還是相當(dāng)陌生的新鮮事物，這無(wú)疑又給新藥走向市場(chǎng)設(shè)置了一道不小的障礙。好在當(dāng)時(shí)正在研發(fā)的復(fù)方蒿甲醚項(xiàng)目，由于起步相對(duì)較晚，尚未對(duì)外公開(kāi)發(fā)表研究成果，研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)重重艱難險(xiǎn)阻，最終成功取得專(zhuān)利，并由諾華公司負(fù)責(zé)生產(chǎn)制造，推向國(guó)際市場(chǎng)。“20世紀(jì)70年代初期發(fā)現(xiàn)的青蒿素，在30年之后終于登上了世界舞臺(tái)，迎來(lái)了它的高光時(shí)刻。”

最后要強(qiáng)調(diào)的是，新藥研發(fā)過(guò)程中，如何平衡“義”與“利”的問(wèn)題始終無(wú)法回避。藥品研發(fā)工作，往往要傾注難以估量的人力、物力，可成功率卻不足10%。這就引發(fā)了一系列令人深思的問(wèn)題：對(duì)于新藥的鉆研，究竟該投入多少資源才合適？一旦研發(fā)取得成功，又該怎么給藥品定價(jià)？這擺在每一位新藥研發(fā)人員以及每一家制藥企業(yè)面前，并且在現(xiàn)代社會(huì)，這一難題愈發(fā)凸顯。回首往昔，早期的科學(xué)家們，在進(jìn)行科研工作時(shí)不太計(jì)較經(jīng)濟(jì)回報(bào)，更多是將科研當(dāng)作純粹的愛(ài)好，而非營(yíng)生手段。就像1820年，法國(guó)的兩位化學(xué)家兼藥劑師佩爾蒂埃與卡文圖，憑借精妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，成功提取出對(duì)瘧疾療效顯著的奎寧活性成分。他們毅然“拒絕從他們的發(fā)現(xiàn)中獲利，因此沒(méi)有就奎寧的提取過(guò)程申請(qǐng)專(zhuān)利，而是公布了所有細(xì)節(jié)，以便更多的藥劑師提取奎寧，拯救更多的瘧疾患者”。然而，時(shí)過(guò)境遷，隨著現(xiàn)代學(xué)術(shù)職業(yè)體系以及藥品研發(fā)、營(yíng)銷(xiāo)體制的逐步建立與完善，新藥研發(fā)工作不可避免地被納入成本與收益相互權(quán)衡的邏輯框架之中加以考量。值得慶幸的是，青蒿素的發(fā)現(xiàn)，得益于中國(guó)國(guó)家力量的鼎力相助，恰好繞開(kāi)了這一復(fù)雜的道德難題。

青蒿古方的現(xiàn)代崛起路

“雙藥”之一的青蒿素與1600多年前的《肘后備急方》有著奇妙的聯(lián)系。但讀罷此書(shū)，我們就知道不能簡(jiǎn)單將葛洪的“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”與屠呦呦所發(fā)現(xiàn)的青蒿素建立直接的聯(lián)系。事實(shí)上，其中的復(fù)雜性超乎我們的想象，也促使我們思考傳統(tǒng)醫(yī)藥知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)在現(xiàn)代社會(huì)中的價(jià)值問(wèn)題。

確定其中的有效成分并進(jìn)行提取，乃至能夠人工合成，這應(yīng)該是多數(shù)中草藥在現(xiàn)代社會(huì)仍能發(fā)揮功效的基本條件。當(dāng)然這并非易事，需要上述種種條件才有可能達(dá)成。早在18世紀(jì)初，隨著金雞納霜在歐洲的普遍使用，有人開(kāi)始猜想各種草藥中是否含有某些“活性成分”，對(duì)此是否可以加以純化，如此治療效果應(yīng)該更佳。到1820年，人們確知奎寧即是金雞納霜中治療瘧疾的活性成分，但仍不知曉奎寧的理化性質(zhì)。后來(lái)的科學(xué)家雖然研究出奎寧中各種原子的占比，但對(duì)原子之間如何相互連接組成分子結(jié)構(gòu)還是一無(wú)所知。真正探知奎寧的分子結(jié)構(gòu)并人工合成，這是二戰(zhàn)之后的事了。

在我國(guó)，對(duì)抗瘧藥物活性成分的探尋并非直到“523任務(wù)”才起步。遙想抗日戰(zhàn)爭(zhēng)那段艱苦卓絕的歲月，奎寧資源極度匱乏，在這一艱難處境下，中國(guó)現(xiàn)代藥理學(xué)的奠基者之一張昌紹，毅然帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)踏上探索之路，力求“從傳統(tǒng)和民間醫(yī)藥中找到有效的療法或藥物”。他們將目光聚焦于常山，通過(guò)不懈努力，成功提取出“常山堿”，這一化學(xué)物質(zhì)對(duì)瘧原蟲(chóng)有著頗為強(qiáng)勁的抑制功效。

反觀(guān)青蒿，雖說(shuō)葛洪早早記錄下這條方子，可在悠悠歷史的漫漫長(zhǎng)河中，它卻近乎被世人遺忘。李時(shí)珍編撰《本草綱目》時(shí)就敏銳察覺(jué)到，自東晉以后，這一藥方便極少現(xiàn)身于本草醫(yī)籍之中。不過(guò)，李時(shí)珍也留意到，民間仍有不少人沿用這個(gè)方子，只是用藥方式繁雜多樣，療效也參差不齊、難以穩(wěn)定。而且，歷代醫(yī)師大多將注意力集中于“青蒿一握”，對(duì)后半句 “以水二升漬，絞取汁，盡服之”卻常常視而不見(jiàn)。要知道，這里的“漬”意為“浸”，有別于中藥慣常使用的煎湯、熬藥、制丸等炮制之法。后來(lái)我們才明白，倘若經(jīng)過(guò)蒸煮工序，青蒿中的有效成分青蒿素便會(huì)大量分解，藥效自然也就無(wú)從談起。

諸多奧秘的揭曉，都有待屠呦呦那一瞬間的靈感閃現(xiàn)。“當(dāng)年（1971年）我面臨研究困境時(shí)，重新溫習(xí)中醫(yī)古籍，進(jìn)一步思考東晉葛洪《肘后備急方》有關(guān)‘青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之’的截瘧記載。這使我聯(lián)想到提取過(guò)程可能需要避免高溫，由此改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法”。自此，“523任務(wù)”才最終以發(fā)現(xiàn)青蒿素而收官。

盡管特效藥在手，但我們并不能高枕無(wú)憂(yōu)。瘧原蟲(chóng)這種低等微生物基于快速繁衍和隨機(jī)變異的基因分布多樣性的優(yōu)勢(shì)，還在不斷演化以適應(yīng)環(huán)境，由此產(chǎn)生“耐藥性”問(wèn)題。迄今為止，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)中就有5次頒給了與瘧疾治療相關(guān)的研究，正說(shuō)明瘧原蟲(chóng)不會(huì)“坐以待斃”。看起來(lái)，這些微生物始終要與人類(lèi)共存，對(duì)抗瘧疾是一場(chǎng)“持久戰(zhàn)”。這警示著我們，在人類(lèi)命運(yùn)共同體的征程上，對(duì)抗瘧疾只是一個(gè)縮影，守護(hù)健康、攻克疾病之路漫漫，唯有攜手奮進(jìn)，方能砥礪前行。

【姚澤麟】

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責(zé)編：邱詩(shī)懿；初審：李雨凡、許雪靖；復(fù)審：韓培濤、程子茜

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