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MATTERHORN與DESTINY-Gastric04研究重磅突破，多靶點創(chuàng)新療法共繪胃癌治療新藍(lán)圖

2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會將于5月30日至6月3日在美國芝加哥盛大召開。作為全球腫瘤領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，大會匯聚了全球腫瘤領(lǐng)域權(quán)威專家，圍繞癌癥治療的最新突破與臨床實踐轉(zhuǎn)化展開深入探討，旨在推動腫瘤醫(yī)學(xué)的持續(xù)創(chuàng)新與發(fā)展。

在本屆大會中，胃癌治療領(lǐng)域因多項Ⅲ期臨床研究主要終點的首次公布以及多個新興靶點的最新進(jìn)展集中亮相，備受矚目。其中，Ⅲ期MATTERHORN研究（LBA5）將在全體大會上首次公布其主要終點—無事件生存期（EFS）數(shù)據(jù)，作為全球首個在胃癌圍術(shù)期階段取得陽性結(jié)果的Ⅲ期免疫治療方案，該研究成果的發(fā)布有望為圍術(shù)期免疫聯(lián)合治療確立新標(biāo)準(zhǔn)，推動胃癌圍手術(shù)期治療策略的革新。與此同時，Ⅲ期DESTINY-Gastric（DG）04研究（LBA4002）也將首次披露主要終點總生存期（OS）數(shù)據(jù)，該研究是全球首個在HER2陽性晚期胃癌二線治療中獲得成功的Ⅲ期研究，其成果的公布有望打破HER2靶向治療在晚期胃癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢的瓶頸，重塑HER2陽性晚期胃癌的二線治療格局。此外，HER2靶向雙抗ZW25在晚期胃癌一線治療中的探索也取得積極進(jìn)展，其Ⅱ期研究的4年隨訪結(jié)果將在本次大會公布。值得一提的是，近年來迅速崛起的Claudin18.2靶點亦成為本屆大會的焦點之一，多項相關(guān)研究集中亮相，進(jìn)一步拓展了胃癌靶向治療的策略與可能性。

值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曲秀娟教授，結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗，深入解讀相關(guān)研究在治療策略革新中的關(guān)鍵意義，旨在助力臨床醫(yī)生全面理解其研究價值與轉(zhuǎn)化潛力，從而推動前沿成果更好地服務(wù)于患者獲益與精準(zhǔn)治療的持續(xù)優(yōu)化。

MATTERHORN研究開啟可切除胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療新篇章

曲秀娟教授指出，對于具備手術(shù)切除機(jī)會的胃癌患者，圍手術(shù)期治療仍是提高長期生存的關(guān)鍵策略。目前，手術(shù)聯(lián)合化療的方案依然是主要模式。基于中國人群的RESOLVE研究所驗證的SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）在5年隨訪數(shù)據(jù)[1]中顯示出持續(xù)的生存獲益，進(jìn)一步鞏固了其臨床價值，并在《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診療指南（2025）》中被列為Ⅰ級推薦（IA類證據(jù)）；而在歐美國家，F(xiàn)LOT方案（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）自FLOT4-AIO研究[2]驗證其可延長生存以來，已成為胃癌新輔助化療的首選方案，并在《CSCO胃癌診療指南（2025）》中由Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦（1B類證據(jù)）。盡管當(dāng)前圍手術(shù)期化療方案已在一定程度上改善了患者的預(yù)后，但總體復(fù)發(fā)率仍居高不下，因此，亟需探索更加高效的聯(lián)合治療方案，以提高療效、改善生存結(jié)局。

近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中展現(xiàn)出的顯著療效，其能否進(jìn)一步延伸至圍手術(shù)期發(fā)揮作用備受學(xué)界關(guān)注。目前，已有多項Ⅲ期臨床試驗被開展，包括MATTERHORN、KEYNOTE-585及DRAGON IV研究等，初步結(jié)果均顯示出化療聯(lián)合免疫或靶向免疫的方案能顯著提高病理完全緩解率（pCR），為圍手術(shù)期治療模式的升級提供了積極信號。

MATTERHORN研究作為首個在胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療中主要終點取得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗，該研究評估了度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案在可切除胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）患者圍手術(shù)期中的療效與安全性。此前，該研究的兩項中期分析結(jié)果已分別于2023年ESMO、2024年ASCO GI大會上以LBA形式公布，并顯示出良好的臨床前景[3-4]。在今年ASCO全體大會上，MATTERHORN研究（LBA5）進(jìn)一步公布其主要終點EFS陽性結(jié)果，因此，該研究正式數(shù)據(jù)的披露備受期待，有望為度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案成為可切除GC/GEJC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式提供堅實的循證支持，從而顯著提升患者的根治可能性，進(jìn)一步延長生存。

十余年沉寂迎來轉(zhuǎn)機(jī)：DG04研究或?qū)⒅厮蹾ER2陽性晚期胃癌二線治療格局

曲秀娟教授表示，2010年ToGA研究成功確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療為HER2陽性晚期胃癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著胃癌靶向治療時代的正式開啟。隨后，KEYNOTE-811研究進(jìn)一步推動一線格局的革新。然而，針對經(jīng)曲妥珠單抗治療后發(fā)生進(jìn)展的探索接連折戟沉沙，始終未能取得積極結(jié)果，患者的治療選擇面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)尚無抗HER2靶向藥物納入二線治療推薦，仍以抗血管生成藥物+化療或者單藥化療為主要選擇，以雷莫西尤單抗聯(lián)合化療為代表的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案中位OS不足10個月[5-6]，患者的生存獲益亟需進(jìn)一步提高。

德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），近年來在HER2陽性晚期胃癌治療中持續(xù)取得重要進(jìn)展。基于DG系列研究所驗證的優(yōu)異療效與良好安全性，T-DXd已于2024年獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療既往接受兩種及以上方案的HER2陽性晚期GC/GEJC患者，并被《CSCO胃癌診療指南（2025）》列為HER2高表達(dá)人群三線及以上治療的Ⅰ級推薦用藥。隨著不斷深入的探索，T-DXd正持續(xù)向更前線治療推進(jìn)。基于西方人群的Ⅱ期DG02研究首次證實了T-DXd在二線治療中的臨床獲益，也進(jìn)一步支持其Ⅲ期DG04研究的開展。

DG04作為全球首個在HER2陽性晚期胃癌二線治療取得成功的Ⅲ期臨床試驗，頭對頭比較了T-DXd與二線標(biāo)準(zhǔn)療法（雷莫西尤單抗聯(lián)合化療）在HER2陽性晚期胃癌的療效和安全性。在即將召開的2025 ASCO年會上，DG04研究將以大會LBA口頭報告（LBA4002）的形式公布其主要終點OS陽性結(jié)果，備受關(guān)注。作為HER2靶向治療領(lǐng)域的重要突破，該研究有望打破十余年來HER2靶向治療在晚期胃癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢的僵局，推動HER2陽性晚期胃癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療格局的重塑。值得關(guān)注的是，該研究納入了來自中國的24家研究中心，也為T-DXd在國內(nèi)HER2陽性晚期胃癌二線治療的應(yīng)用提供了堅實的循證支持。

創(chuàng)新機(jī)制+臨床實證，ZW25賦能HER2陽性胃癌一線治療開辟新路徑

曲秀娟教授表示，ZW25作為一款創(chuàng)新的HER2靶向雙特異性抗體，能夠同時結(jié)合HER2分子的兩個非重疊胞外結(jié)構(gòu)域（ECD2和ECD4），實現(xiàn)“雙互補位結(jié)合”。這一獨特設(shè)計賦予其多重抗腫瘤機(jī)制：既可雙重阻斷HER2信號通路，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，又能增強對HER2蛋白的結(jié)合和內(nèi)化清除，激活抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，從而顯著提升抗腫瘤效能。目前ZW25已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出良好的治療潛力。

其中，在HER2陽性晚期胃癌治療領(lǐng)域，ZW25的臨床研究不斷取得積極進(jìn)展：在一項Ⅰb/Ⅱ期研究中，ZW25聯(lián)合替雷利珠單抗及化療作為一線方案用于治療HER2陽性晚期胃癌，2022年ASCO大會公布的初步數(shù)據(jù)顯示[7]，客觀緩解率（ORR）為75.8%，疾病控制率（DCR）為100%；2023年ESMO大會進(jìn)一步披露數(shù)據(jù)顯示，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）達(dá)22.8個月，顯示出療效持久[8]。此外，在另一項Ⅱ期研究中，ZW25聯(lián)合CAPOX、FP或mFOLFOX化療用于HER2陽性GC/GEJC的一線治療，分別于2021年和2024年ESMO大會上展示出積極的生存獲益。基于前序研究所表現(xiàn)出的積極結(jié)果，其Ⅲ期試驗HERIZON-GEA-01（NCT05152147）順利啟動，目前已在有序推進(jìn)中。

期待此次ASCO大會上，ZW25聯(lián)合化療用于HER2陽性晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究（摘要號：4013）帶來積極結(jié)果，從而為該領(lǐng)域治療方案的優(yōu)化提供新的循證依據(jù)。

Claudin18.2激活多路徑布局，驅(qū)動胃癌治療模式革新

曲秀娟教授表示，Claudin18.2作為近年來快速崛起的腫瘤靶點，因其在胃癌及胃食管交界癌中的特異性表達(dá)，正成為多技術(shù)路徑布局的重點。在一線治療中，Claudin18.2單抗聯(lián)合化療及PD-1抑制劑的方案已在早期研究中展現(xiàn)出鼓舞人心的療效，多個Ⅲ期臨床試驗正穩(wěn)步推進(jìn)。對于后線治療，已有多款Claudin18.2 ADC藥物憑借其在前期試驗中展現(xiàn)的可控安全性與明確的初步療效，推進(jìn)了Ⅲ期臨床研究的進(jìn)行，進(jìn)一步夯實了Claudin18.2在復(fù)發(fā)/難治患者中的應(yīng)用前景。此外，Claudin18.2雙抗和CAR-T細(xì)胞療法雖仍處早期探索，但初步數(shù)據(jù)顯示出良好抗腫瘤活性，有望拓展精準(zhǔn)治療新路徑。

基于SPOTLIGHT和GLOW兩項Ⅲ期研究的積極結(jié)果，2025年版《CSCO胃癌診療指南》已將FOLFOX/XELOX聯(lián)合佐妥昔單抗用于HER2中/低/不表達(dá)、Claudin18.2陽性胃癌的治療提升為Ⅰ級推薦（1A類證據(jù)）。不僅如此，指南也首次將Claudin18.2檢測的推薦等級從以往的Ⅱ級提高至Ⅰ級，充分肯定了其在臨床決策中的重要地位。然而，對于Claudin18.2的檢測，國內(nèi)尚處于起步階段，其大規(guī)模、規(guī)范化開展仍面臨著挑戰(zhàn)亟待解決，主要包括：檢測抗體的選擇和陽性定義尚未統(tǒng)一，檢測流程及病理判讀標(biāo)準(zhǔn)亟需規(guī)范，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性；檢測報告格式和內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)不一，影響結(jié)果的可對比性；在標(biāo)本量有限的情況下，如何合理安排多項生物標(biāo)志物的檢測順序；以及藥物治療過程中Claudin18.2表達(dá)是否發(fā)生變化及其動態(tài)監(jiān)測對后線治療策略的指導(dǎo)意義，均需進(jìn)一步研究和明確。

值得期待的是，在即將召開的ASCO年會上，圍繞Claudin18.2靶點的最新研究成果將再次亮相，有望帶來突破性進(jìn)展，推動該靶點從臨床探索加速邁向廣泛臨床應(yīng)用，進(jìn)一步豐富個體化治療的可選策略，更好地滿足胃癌患者多樣化的治療需求。

總結(jié)

2025年ASCO年會胃癌研究亮點頻出，圍手術(shù)期免疫治療迎來關(guān)鍵突破，MATTERHORN研究首次證實免疫聯(lián)合化療在圍手術(shù)期改善EFS，有望改寫可切除胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療。與此同時，DG04研究實現(xiàn)T-DXd在HER2陽性晚期胃癌二線治療中的Ⅲ期突破，填補了國內(nèi)長期無抗HER2靶向作為二線治療標(biāo)準(zhǔn)的空白。ZW25則憑借創(chuàng)新機(jī)制在一線治療中展現(xiàn)出持久療效，進(jìn)一步豐富HER2靶向策略。新興靶點Claudin18.2多路徑探索提速，精準(zhǔn)治療版圖持續(xù)擴(kuò)展。展望未來，隨著更多高質(zhì)量循證證據(jù)的積累，胃癌治療正加速邁向療效最大化與生存質(zhì)量雙提升并重的精準(zhǔn)化、個體化新時代。

專家簡介

曲秀娟 教授

• 主任醫(yī)師 二級教授 博士研究生導(dǎo)師
  

• 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任
  

• 腫瘤學(xué)教研室副主任
  

• 遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點實驗室主任
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤學(xué)分會副會長
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科專委會副主委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸癌專委會常委（內(nèi)科學(xué)組組長）
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO） 理事
  

• CSCO智慧醫(yī)療專家委員會副主任委員，胃癌、免疫專家委員會常委
  

• 遼寧省預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會主任委員
  

• 遼寧省抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志物專委會主任委員
  

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會候任主任委員
  

• 遼寧省免疫學(xué)會腫瘤學(xué)分會候任主任委員
  

• 主持科技重大專項1項，國自然6項
  

• 曾獲國家科技進(jìn)步二等獎1項，省科技進(jìn)步一等獎3項
  

• JCO

  Molecular Cell

  Advanced Sci

  等雜志發(fā)表第一或通訊作者SCI論文100余篇

醫(yī)學(xué)界腫瘤領(lǐng)域

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2025 Feb 11:S1470-2045(24)00676-4.

[2]Janjigian Y Y, Al-Batran S E, Wainberg Z A, et al. LBA73 Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1315-S1316.

[3]Janjigian Y Y, Al-Batran S E, Wainberg Z A, et al. Pathological complete response (pCR) to 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) with or without durvalumab (D) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Subgroup analysis by region from the phase 3, randomized, double-blind MATTERHORN study[J]. 2024.

[4]Al-Batran S E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10184): 1948-1957.

[5]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.

[6]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.

[7]Lee K W, Bai L Y, Jung M, et al. Zanidatamab (zani), a HER2-targeted bispecific antibody, in combination with chemotherapy (chemo) and tislelizumab (TIS) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJC): Preliminary results from a phase 1b/2 study[J]. 2022.

[8]Lee K W, Bai L Y, Jung M, et al. Zanidatamab (zani) plus chemotherapy (chemo) and tislelizumab (tis) as first-line (1l) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive (+) gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): updated results from a phase Ib/II study [abstract no. 1518P][J]. Ann Oncol, 2023, 34(Suppl 2): S855-S856.

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