撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學(xué)Brent Stockwell實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。同時(shí)，細(xì)胞中存在多個(gè)對抗鐵死亡的防御途徑，例如谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抑制鐵死亡的發(fā)生；FSP1 通過產(chǎn)生輔酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促進(jìn)癌細(xì)胞對鐵死亡的抵抗。

近年來的研究表明，鐵死亡在腫瘤等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發(fā)揮中起著重要的促進(jìn)作用。因此，進(jìn)一步揭示腫瘤抵抗鐵死亡的機(jī)制，有助于拓展當(dāng)前的癌癥治療方向。

2025 年 6 月 11 日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Javier Garcia-Bermudez團(tuán)隊(duì)（Dylan Calhoon、桑凌杰為共同第一作者 ）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了題為 ： Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)， 糖胺聚糖驅(qū)動(dòng)的脂蛋白攝取是癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制，干擾糖胺聚糖的生物合成或急性降解細(xì)胞表面的糖胺聚糖，會(huì)降低對脂蛋白的攝取，使癌細(xì)胞對鐵死亡更敏感，并抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長，表明了糖胺聚糖生物合成是一個(gè)癌癥治療的潛在新靶點(diǎn)。

桑凌杰，2017年本科畢業(yè)于浙江大學(xué)，2022 年博士畢業(yè)于浙江大學(xué)，現(xiàn)為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心博士后。

脂質(zhì)因其結(jié)構(gòu)功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用而成為癌細(xì)胞的重要組成部分。為了滿足代謝需求，癌細(xì)胞會(huì)攝取細(xì)胞外脂質(zhì)，然而，這些脂質(zhì)如何促進(jìn)癌癥生長和進(jìn)展，目前仍知之甚少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過功能基因篩選，發(fā)現(xiàn)脂蛋白的攝?。ㄑh(huán)系統(tǒng)中脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹饕獧C(jī)制）是癌細(xì)胞鐵死亡敏感性的關(guān)鍵決定因素。補(bǔ)充脂蛋白可有效抑制多種癌癥類型的鐵死亡，主要是通過遞送α-生育酚（α-toc）來實(shí)現(xiàn)的，α-生育酚是人類脂蛋白中最豐富的維生素E形式。

從機(jī)制上來說，癌細(xì)胞通過一種依賴于與細(xì)胞表面蛋白聚糖相連的硫酸化糖胺聚糖（GAG）的途徑攝取脂蛋白。干擾糖胺聚糖的生物合成或急性降解細(xì)胞表面的糖胺聚糖，會(huì)降低對脂蛋白的攝取，使癌細(xì)胞對鐵死亡更敏感，并抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。

癌細(xì)胞需要 GAG 生物合成來攝取脂蛋白，從而抵抗鐵死亡、促進(jìn)腫瘤生長

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，人類腎透明細(xì)胞癌（ccRCC，腎癌的最常見亞型，是一種富含脂質(zhì)的惡性腫瘤）與正常腎組織相比，硫酸軟骨素（屬于糖胺聚糖）水平升高，且脂蛋白來源的 α-生育酚含量增加。

這些發(fā)現(xiàn)共同證實(shí)了脂蛋白攝取是癌癥中一種關(guān)鍵的抗鐵死亡機(jī)制，并表明糖胺聚糖生物合成是一個(gè)癌癥治療的潛在新靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09162-0