本文是健康榨知機新欄目“奇愈人生”系列文章，講述患者和家屬參與醫學研究的故事。被醫學進步改變的人生，有奇跡，也有治愈。

自20多年前全球首款靶向藥物獲批上市以來，靶向治療經過數十年的發展、迭代，如今在腫瘤治療中得到了廣泛應用，為患者延長壽命、實現長期生存帶來了更多希望。

今天，健康榨知機將要給大家講述的，就是一位晚期肺癌患者通過靶向藥物改變生命軌跡的故事↓↓

他頭上長了一個腫塊，一查竟是晚期肺癌的骨轉移瘤

史蒂夫·卡斯特羅（Steve Castellaw）來自美國北卡羅來納州，是一名優秀的房產經紀人，得時刻保持良好的外表形象。

2018年初，72歲的他正在理發店打理頭發時，理發師忽然發現了異常：“你知道你的頭側面有一個腫塊嗎？”在理發師的引導下，他摸到了那個硬幣大小的腫塊，就在左耳上方。

“我很納悶，那個腫塊是怎么出現的。我以前從沒有注意到它，也沒有疼痛、不舒服的感覺。”史蒂夫回憶道。

史蒂夫把發現腫塊的事情記了下來，在隨后的年度體檢中跟醫生提了一下。醫生建議他進行組織活檢，隨后又進行了核磁共振成像（NMRI）檢查、全身CT掃描。

第二天，檢查結果讓史蒂夫大吃一驚，那個腫塊竟然是癌細胞形成的腫瘤！更讓人驚訝的是，他得的并不是“腦腫瘤”，而是肺癌遠處轉移產生的骨轉移瘤——原發病灶位于左肺，除了轉移到頭骨外，腫瘤還轉移到了右骨盆、脊柱的L1和L2椎骨，并正在向全身侵襲。他被確診為IV期（即晚期、轉移性）非小細胞肺癌。

圖片來源：123RF

“這個突如其來的打擊就像當頭一棒，讓我的大腦一片空白。在過去的40年里，我至少每年定期體檢1次，從來沒發現過什么大病。這次它（肺癌）卻來得如此突然、迅猛，讓我措手不及，”史蒂夫說道，“但我也很感謝那個腫塊，如果當時沒有發現它，癌細胞還會繼續擴散到其他部位，那我可能要等到更晚、更嚴重的時候才能發現并得到確診。”

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2022年全球癌癥統計數據顯示，肺癌的發病率和死亡率均居首位。從病理和治療角度，肺癌大致可以分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類，其中前者約占80%-85%，包括腺癌、鱗癌等組織學亞型，其余為小細胞肺癌。

由于肺癌的癥狀具有多樣性但缺乏特異性的特點，常導致診斷延誤。很多患者是在健康檢查或因為其他疾病進行胸部影像學檢查時才發現，而這個時候往往已處于晚期。大多數（66%）非小細胞肺癌患者在確診時已經是晚期或癌細胞已經發生了轉移。

根據腫瘤的進展程度，肺癌的癥狀可以歸為以下3類：

1. 腫瘤本身局部生長引起的癥狀

• 咳嗽：50%以上的患者在確診時有咳嗽癥狀，是肺癌患者最常見的癥狀。

• 咯血：大約有25%-40%的患者會出現咯血癥狀，通常是痰中帶血絲。

• 其它癥狀：如呼吸困難、發熱、喘鳴、消瘦等。

2. 腫瘤侵犯鄰近器官、結構引起的癥狀

腫瘤侵犯胸壁、膈肌、心包、膈神經、喉返神經、上腔靜脈、食管等，可引起胸痛、聲音嘶啞、吞咽困難、膈神經麻痹、胸腔積液、上腔靜脈阻塞綜合征、心包積液和Pancoast綜合征（潘科斯特綜合征，又稱肺尖腫瘤綜合征）等。

3. 腫瘤遠處轉移引起的癥狀

• 中樞神經系統轉移（腦轉移）：可引起頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，也可能出現眩暈、復視、性格改變、癲癇發作，或者一側肢體無力甚至偏癱等。

• 骨轉移：通常會出現較為劇烈而且不斷進展的疼痛，也可能會出現骨折。

• 腹部轉移：轉移至肝臟、胰腺、胃腸道時，會出現食欲減退、腹部疼痛、黃疸以及胰腺炎等。

治療有效，卻發生了耐藥

為尋求更全面的診療建議，史蒂夫在妻子的陪同下找到了MD安德森癌癥中心肺癌治療方面的專家——弗蘭克·福塞拉（Frank Fossella）教授。

福塞拉教授給史蒂夫制定了詳細的治療計劃。由于沒有手術機會，他需要先進行3個月化療；然后使用一款免疫治療藥物——細胞程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑。

PD-1蛋白是患者自身的免疫細胞（T淋巴細胞）表面的一種免疫檢查點，本身起保護作用，用于防止免疫細胞過度激活，傷及自身正常細胞。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T淋巴細胞表面的PD-1結合，像“剎車”一樣，阻止T細胞激活。但狡猾的癌細胞也會借助上述原理，踩下T淋巴細胞的“剎車”，從而讓它們無法正常執行“殺敵”工作、讓癌細胞逍遙法外。因此，人類開發出了兩類免疫治療新藥——PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。不同于手術、放化療和靶向治療，它們的作用是松開“剎車”，從而讓T細胞能重新發揮免疫作用、殺死癌細胞。

2018年4月，史蒂夫開始了治療。他的腫瘤對治療有良好的反應，到了11月，腫瘤有了明顯縮小，接近緩解。（注：“腫瘤緩解”一般是指腫瘤消失或明顯縮小，或癌癥標志物恢復至正常水平，癌癥體征和癥狀減輕，但仍有可能復發。）

但不幸的是，2019年1月，CT掃描顯示，史蒂夫的腫瘤再次生長，對免疫治療也產生了耐藥性。“免疫療法最初控制了我的癌癥，但后來就沒有效果了。”史蒂夫回憶道。

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“腫瘤對化療、免疫療法產生耐藥并不意外，”福塞拉教授解釋道，“臨床上經常會遇到這類情況，在開始治療時腫瘤能對藥物產生反應，縮小或生長減慢了，但隨后會因某種原因而產生耐藥性。”

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腫瘤耐藥，是導致癌癥治療失敗的主要原因之一。耐藥性的發生與多種因素有關，比如癌細胞再次發生異常突變、腫瘤微環境改變等。

癌細胞是由于正常細胞發生異常突變導致的，但突變并沒有止步于此。事實證明，即使細胞已經發生癌變，但這一相似的過程仍可以幫助癌細胞繼續發生突變，使癌細胞適應治療藥物，對藥物產生耐藥性。

腫瘤耐藥性還可能與癌細胞存在的局部環境（即腫瘤微環境）變化有關。腫瘤由不同細胞或成分組成，它們之間的相互作用，往往也會促進腫瘤的發生、發展和對治療產生耐藥性。

目前，應對腫瘤耐藥性的主要方法是使用另一種作用方式不同的藥物，或采用聯合治療。不過，這樣仍不能完全避免腫瘤耐藥性的發生，隨著時間的推移，最終腫瘤很可能對新的一種或多種治療藥物產生耐藥性。

新藥臨床試驗，給他帶來新選擇

治療到這一步，現有療法中已經沒有更好的方案了，但史蒂夫和他的家人不想放棄任何希望，還是在積極尋找可能有希望的新療法。

福塞拉教授建議對史蒂夫的腫瘤組織進行基因檢測，看有沒有靶向治療的可能（具體原理可回顧）。檢測發現，史蒂夫的腫瘤攜帶有KRAS G12C突變。

不過，當時并沒有任何靶向KRAS基因突變的藥物獲批上市。史蒂夫似乎已經沒有了選擇——難道，只能等待死亡降臨了嗎？

幸運的是，福塞拉教授提到了一項臨床試驗：有一款名為索托雷塞（sotorasib）的分子靶向藥物，研究人員正在測試它治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。

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KRAS基因突變是最早被發現的致癌基因突變之一，也是人類癌癥中常見的致癌基因突變，大約90%的胰腺癌、30%-40%的結腸癌、15%-20%的肺癌中都存在KRAS基因突變；大約13%的非小細胞肺癌和3%的結直腸癌中存在KRAS G12C突變。

然而，KRAS也是著名的“不可成藥”靶點之一，從發現這一靶點后的近40年里，沒有任何一款直接針對這種突變的靶向藥物獲批。

因此在很長一段時間里，

KRAS G12C

加入臨床試驗后，他重獲新生

福塞拉教授建議史蒂夫加入試驗，雖然有不確定性，但也有治療成功的希望，至少不會比現在的情況更糟了。

幾乎沒有任何猶豫，史蒂夫就參加了這款藥物的臨床試驗。此后兩年半，他一直接受索托雷塞的治療。每次隨訪檢查，他都能看到自己的腫瘤在明顯縮小。

“我每3周去一次MD安德森癌癥中心進行隨訪，每12周接受一次大腦核磁共振成像和CT身體掃描。截至上次隨訪時，治療效果很好，腫瘤縮小了50%。”史蒂夫說道。

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后來，醫生團隊還在史蒂夫的治療方案中添加了曲美替尼。曲美替尼是另一種機制的靶向藥，能夠抑制BRAF突變激酶的活性，從而遏制癌細胞的生長和擴散。不同靶點的靶向藥聯用有望比單藥治療獲得更好的治療效果、應對耐藥性。

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2021年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準索托雷塞（商品名：Lumakras）上市，用于治療至少接受過1種前期全身性治療、且腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者。這意味著，索托雷塞成為全球首款靶向特定KRAS基因突變的抗癌療法。

索托雷塞的批準是基于代號為“CodeBreaK 100”的臨床試驗中患者亞群的結果。這一亞群包括124名接受免疫治療和/或化療后疾病進展的KRAS G12C突變陽性的非小細胞肺癌患者。

試驗結果顯示，接受劑量為960 mg的索托雷塞治療的患者，總緩解率為36%，疾病控制率達到81%，中位緩解持續時間為10個月。也就是說，這款新藥能讓36%的患者腫瘤明顯縮小或消退、81%的患者能維持腫瘤穩定不惡化，超半數患者能持續緩解10個月左右。相比之前“二線治療緩解率僅9%-18%、中位無進展生存期僅4個月”的數字，索托雷塞的數據幾乎是翻倍的，給更多患者帶來了生存希望。

后記

截至2023年接受采訪時，距離史蒂夫確診晚期肺癌已經過去了5年的時間。在北卡羅來納州，史蒂夫正過著健康、正常的生活，他可以每周鍛煉5天、打3次高爾夫球，與家人共度美好時光。

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“確診患癌以后，我的生活方式發生了很大變化。但很幸運，經過治療以后，我的生活還能重回正軌，”史蒂夫說道，“也要感謝理發師、醫生和研究人員，如果沒有他們的幫助、沒有這款新藥的出現，我的腫瘤可能會擴散到更大的范圍、病情會更嚴重，我也不會有今天。能活這么長時間，對我來說已經是一場勝利了。”

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參考資料

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