古希臘神話的特洛伊戰爭中，希臘人靠著將精銳士兵藏于巨大的木馬里作為禮物送給特洛伊人，出其不意取得了勝利。很多很多年后，幾位衰老生物學領域牛人面對同樣難攻的衰老之城時，不覺頓悟：皮膚這個“面子工程”，大有可能成為人類抗衰的“特洛伊木馬”！

圖注：特洛伊人將內部藏有士兵的木馬帶入城中，導致特洛伊城被攻陷

皮膚？猜你會想，不就是表面功夫的“涂涂抹抹”嗎？能解決啥長期、根本的抗衰問題？不盡然，最近，斯坦福醫學院的David Furman和哈佛醫學院的Vadim N. Gladyshev?等學者在《Nature Aging》上發表研究表示：

這約2平米的皮膚生態，興許就是活到“100歲”的關鍵一環

過去我們通常認為，皮膚是年齡最直接的“代言人”。當法令紋出現的一刻，便宣告著再難復當年滿臉膠原蛋白的顏值巔峰期。但皮膚衰老就真的只是“臉上那點事”嗎？并不是這樣，在全身性衰老的過程中，老化皮膚的深度參與，堪給它頒個“一等獎”。

多項研究證實，皮膚衰老，實則與多種年齡相關的jb有關：

年齡增長和紫外線輻射會誘發皮膚ai。研究顯示，長期暴露于陽光下的老年表皮更容易發生基因突變，大大增加患皮膚ai的風險[2]；

皮膚衰老時造成皮膚菌群失調，還會引發yan癥性皮膚病（如特應性皮yan、銀屑病），并可能促發全身性yan癥，增加心血管病II型糖尿病老年癡呆[5]和yan癥性腸病[6]等的風險；

此外，老化的皮膚分泌參與骨代謝的蛋白酶抑制因子Cystatin A減少，會影響骨細胞更新，導致骨量下降，驅動著與年齡相關的骨質疏松[7]；

最后，皮膚衰老時表皮功能也會改變，表皮水分流失率（衡量皮膚屏障功能的一個指標）在患有冠狀動脈jb的人群中高出23%[8]，皮膚屏障脆弱的老人可能更容易患上冠狀動脈jb

圖注：皮膚狀態關聯著全身健康

細究這背后，也有原因。研究發現，在皮膚衰老的過程中，幾乎集齊了所有的衰老標識（如DNA損傷、細胞衰老、干細胞耗竭等等）。早前我們已知，這些衰老標識并非一個個孤立事件，而是互為因果，相互影響的關系：

圖注：皮膚衰老和衰老標識

在皮膚中，毛囊干細胞隨著年齡增長而逐漸枯竭，表現為活性下降和數量減少，最終導致白發或脫發的出現。研究發現，在毛囊干細胞枯竭背后，端粒縮短、表觀遺傳改變，以及細胞間通訊紊亂等多個衰老標識變化都可能先于或同步發生，促成毛囊干細胞的枯竭。

值得注意的是，這種多個衰老標識在同一個器官中的集中體現，非皮膚個例，這些衰老標識本身就是具有“共性”的系統性老化機制。早前，科學家們就在研究卵巢衰老時總結過九大標識[9]，這說明衰老是一個跨器官、跨系統、多機制協同驅動的全身性過程

圖注：卵巢衰老的標識

皮膚衰老，作為系統性衰老在一個器官中的集中體現，除了能找到幾乎所有的衰老標識外，也能找到它牽動全身老化非常多的例子：

如皮膚細胞衰老后釋放的yan癥因子，有可能通過細胞外囊泡[10]等途徑在血液運輸，誘發其他組織發生慢性yan癥；皮膚菌群的改變還可能借助“皮膚-腸道軸”影響腸道微生態，進而關聯多種年齡相關的jb……

換句話說，皮膚衰老不僅反映全身的老化狀態，也可能深度參與并影響著全身老化的過程。

這么說來，完全有可能通過干預皮膚衰老（這不比干預其他器官衰老來得更方便一些…）來為“怎么活到100歲”的目標謀謀出路嘛！

具體怎么做？可以有以下這些思路：

1. 恢復皮膚再生力

NAD+前體物質NR能挽救老年小鼠毛囊中黑素干細胞的衰退，NR治療還能同步對老年小鼠的肌肉和神經干細胞產生有益的影響，從而在整體上延長了老年小鼠的平均壽命[11]。

此外，來源于多種干細胞類型（如間充質干細胞、脂肪干細胞）的外泌體，正在美容護膚領域打得火熱（相關護膚產品已在北美、歐洲、亞太地區、拉丁美洲等多地銷售）。這類微小囊泡不僅修復再生能力可媲美干細胞本尊，且從原理出發，外泌體更安全，無排異性，或能在皮膚再生領域“搞點大事”！

盡管目前外泌體主要作用于局部皮膚，但其在系統性健康改善中的潛力（如改善心臟功能[13]、緩解骨質疏松[14]等），正在引發科學界的廣泛關注。

圖注：某外泌體護膚品宣傳圖（左）；Valuates Reports提供的市場研究報告[12]（右）（2024年，全球外泌體護膚品市場價值為4.23億美元，預計到2031年將達到7.96億美元的修訂規模，復合年增長率為9.6%）

1. 未來化妝品：護膚+抗老

既然說到皮膚抗衰，那也少不了提一嘴化妝品。傳統化妝品的用途主要是為了改善皮膚的外觀，如遮瑕、提亮、保濕等，這些作用往往是暫時的，主要作用于表皮表面。顯然，新一代化妝品主打“抗衰老”調調的潛力巨大。

研究顯示，在小鼠表皮中局部應用能刺激Cystatin A產生的化學物質——卡泊三醇（目前主要用于治療銀屑病，可為未來的美容功能研究提供一定的思路）可以緩解骨質疏松[15]；在另一項為期3年、針對200名65歲以上個體的臨床試驗中，局部應用潤膚劑也被發現能減緩認知障礙的進展[16]。

所以，美容護膚其實也可以視作系統抗衰的關鍵組成部分？順手一搜，如今的美容護膚行業可不就正在向嚴肅抗衰方向在發力嘛！

除了前面提到的爆火的外泌體技術外，以長壽為中心的熱門成分如NAD+、尿石素A、肽類、生長因子等也正被列入護膚的主流路線之中，它們的目標是向細胞層面抗老進軍。

再如，美容和健康品牌Niance也正致力于由內而外的護膚策略，其推出的Epigen12 Cell Renewal補劑，聲稱配方可以對抗氧化應激、增強線粒體功能、支持DNA修復并增強整體細胞的健康[17]……

圖注：該品牌聲稱該款產品可對抗衰老的10種標識

不過話說回來，雖然皮膚衰老狀態可以反過來影響全身衰老進程，但如果僅僅只是對面部（面部占體表面積不到10%）下功夫，恐怕惠及全身的效果相當有限！

未來，除了做好皮膚抗衰，以及美容護膚行業要努努力，把干預面擴大到全身皮膚外，咱們個人也可以考慮再來點“輔助”手段：

比如生活方式的干預（如體育鍛煉、睡眠、減少接觸污染物、均衡飲食等），鑒于皮膚-腸道軸的存在，糞菌移植，補充益生元，或者攝入微生物群代謝產物等方式也會是不錯的選擇！

最后的最后，在皮膚衰老的研究與驗證上，也有巨大的展望空間！

現在已經有多款皮膚衰老時鐘問世，如北大韓敬東教授團隊開發的面部圖像時鐘，以及基于miRNA表達的皮膚測齡時鐘[19]等等，但未來，整合蛋白質表達、DNA甲基化、干細胞功能等多維數據，開發更全面、系統的下一代皮膚衰老時鐘仍然會是重要挑戰

圖注：面部衰老時鐘[18]（其加速與多種病相關，如系統性yan癥、高膽固醇和高尿酸）

另外，動物模型往往無法充分重現人類皮膚真實反應的局限性，也催化了開發人類皮膚衰老模型的強烈需求。3D打印技術的出現為構建更逼真的人類皮膚衰老模型提供了強大的助力，特別是在皮膚類器官中的運用。

圖注：3D生物打印人體等效皮膚模型的過程[20]

但這里同樣存在挑戰：比如將老化的細胞重編程為誘導多能干細胞（iPS細胞）時，細胞的“年齡”常常會被重置，變回年輕狀態，用iPS細胞構建的類器官，實際上是用“被年輕化”的細胞來生成的組織模型，這種類器官就很難作為一個完美的用來測試抗衰干預的平臺。

因此，未來的研究重點之一可能是，想辦法讓這些“迷你皮膚”能在實驗室里模擬自然衰老的過程，這將為理解衰老機制、篩選抗衰藥物和測試干預策略提供更加真實可靠的體外模型。

總的來說，“要想身體好，皮膚先得好”這樣的美容口號現在看來也并非沒有道理。從皮膚抗衰入手謀系統性抗衰，興許能為未來延緩衰老、維護全身健康帶來更多切實可行的解決方案。

—— TIMEPIE ——

號外！TIMEPIE第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。

參考文獻: