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研究結果證實，PIK3CA突變與乳腺癌的不良預后顯著相關。

乳腺癌是一種高度異質性的疾病，對女性健康構成重大挑戰。關鍵基因如BRCA1、BRCA2和TP53突變等是遺傳性乳腺癌的明確風險因素，顯著提高了腫瘤發生的易感性。因此，全面了解乳腺癌中的基因改變對于識別新的治療靶點和改善患者預后至關重要。PIK3CA是PI3K/AKT信號通路中的關鍵參與者，其可通過PI3K/AKT通路誘導持續的AKT活化，促進異常細胞生長和轉化，抑制細胞凋亡，從而驅動乳腺癌進展。隨著乳腺癌治療向個體化醫療轉變，闡明PIK3CA突變在不同乳腺癌亞型中的預后意義至關重要。

針對以上背景，此前一項發表于

BMC Cancer

圖1 研究標題

研究方法

患者篩選與樣本處理

研究收集了2018年3月至2023年11月期間在安徽醫科大學第二附屬醫院獲取的原發性或轉移性病灶樣本用于PIK3CA檢測。納入標準包括：(1) 經病理學確診為乳腺癌；(2) 獲取的樣本符合檢測要求；(3) 取材符合倫理要求；(4) 能夠獲得完整的臨床資料。排除標準為：(1) 患有雙原發腫瘤（不包括雙側乳腺癌）；(2) 臨床資料不完整；(3) 樣本無法滿足PIK3CA檢測標準。

檢測中，首先提取連續石蠟切片并進行蘇木精-伊紅（HE）染色。在低倍鏡下評估整個腫瘤組織的分布情況，用蠟筆標記不含腫瘤的區域，這些區域將被排除在檢測之外。隨后在高倍鏡下在玻片上選擇5個視野：上、下、左、右和中。在每個視野連續計數30個細胞，合并結果以計算樣本的平均腫瘤細胞含量。腫瘤細胞計數超過20%的樣本被視為合格標本。

在基線時對乳腺空芯針穿刺活檢組織或轉移灶穿刺活檢組織進行浸潤性乳腺癌分析。使用免疫組織化學（IHC）檢測來確定組織學分級、人表皮生長因子受體（HER2）狀態、激素受體（HR）狀態和Ki-67指數。HR+定義為腫瘤細胞中雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）表達≥1%。HER2狀態根據免疫組化結果進行分類，對于HER2 IHC2+病例，進一步進行熒光原位雜交（FISH）檢測以確認是否存在擴增。

在線數據庫

為研究PIK3CA在乳腺癌中的表達，訪問了cBioPortal數據庫考察PIK3CA突變狀態與無進展生存期（PFS）之間的關系。

統計學分析

采用卡方檢驗（Chi-square test）分析PIK3CA基因突變與臨床特征之間的關系。使用Kaplan-Meier法估計PFS，使用時序檢驗（log-rank test）比較組間的生存分布。P值小于0.05被認為具有統計學顯著性。

研究結果

在線數據庫分析

在分析臨床樣本之前，研究者使用cBioPortal數據庫評估了PIK3CA基因改變與癌癥患者預后之間的關系。在乳腺癌PIK3CA改變頻率中，突變的比例最高，其次是擴增。PIK3CA的錯義突變是主要的基因改變類型，H1047R和E545K是常見的突變位點。此外，研究者還使用Kaplan-Meier估計法評估了135例乳腺癌患者的PIK3CA改變與PFS的關系。結果顯示，乳腺癌中PIK3CA改變與較差的PFS結局相關。41例PIK3CA改變患者的中位PFS為12.98個月（95%CI，8.18個月–18.14個月），而94例PIK3CA未改變患者的中位PFS為22.93個月（95%CI，17.25個月–48.30個月）。

圖2 基于cBioPortal數據庫的分析

（A）不同腫瘤類型中PIK3CA改變頻率的分析，紅色矩形標記了乳腺癌；（B）PIK3CA的突變景觀和突變位點，最常見的突變位點是H1047R和E545K；（C）患者PFS的Kaplan-Meier圖

患者特征

研究共納入40例乳腺癌患者，均為女性，年齡范圍29-81歲，中位年齡54歲。隨訪結束時，18例患者存活，22例死亡。在所有入組患者中，根據常規病理分類，75.0%（30/40）為HR+，25.0%（10/40）為HR-；57.5%（23/40）為HER2+，42.5%（17/40）為HER2-。22.5%（9/40）處于III期，77.5%（31/40）處于IV期。62.5%（26/40）患者存在淋巴結轉移（LN+），而37.5%（14/40）患者無淋巴結轉移（LN-）。65.0%（26/40）患者存在遠處轉移，而35%（14/40）患者無遠處轉移。我們發現患者基線特征與生存狀態之間無顯著相關性（所有P>0.05）。詳細基線特征信息見表1。

表1 患者基線特征

PIK3CA突變頻率及分布

在40例患者中，使用ARMS-PCR技術檢測了PIK3CA外顯子9和外顯子20突變。總體而言，20例患者（50.0%）在分析的區域內存在單一突變。在螺旋域（外顯子9）發現了8個突變（E542K, E545K），在激酶域（外顯子20）發現了12個突變——其中11個是H1047R突變，1個是H1047L突變。主要的突變“熱點”是激酶域（外顯子20）的H1047R。未觀察到E542K或E545D突變。突變頻率和分布詳見表2。

表2 PIK3C A突變類型的分布及頻率

PIK3CA突變與HR狀態相關

根據PIK3CA突變狀態分別檢查乳腺癌患者的臨床特征（表2和表3）后發現，與PIK3CA野生型組相比，突變組更常見于HR+腫瘤，HR+患者中發現了19個點突變，HR-患者中發現了1個點突變（P=0.030）。未觀察到PIK3CA突變狀態與年齡、HER2狀態、遠處轉移、淋巴結狀態、臨床分期或Ki-67之間存在顯著關聯（所有P>0.05）。

表3 不同PIK3CA突變狀態患者的臨床特征分布

PIK3CA突變與患者PFS相關

研究還探究了PIK3CA突變對乳腺癌患者PFS的影響，中位隨訪時間為19個月（范圍：0–47個月）。不同亞型患者PFS數據如表4所示，Kaplan-Meier曲線見圖3。

表4 不同亞型乳腺癌伴或不伴PIK3CA突變患者的PFS

與PIK3CA野生型乳腺癌患者的中位PFS（25.0個月，95%CI，13.46個月–36.55個月）相比，PIK3CA突變患者中位PFS顯著縮短（13.0個月，95%CI，8.87個月–19.13個月），差異具有統計學意義（P=0.004）（圖3A）。在HR+患者中，突變組的中位PFS（13.00個月, 95%CI，10.56–15.45個月）與野生型組（25.0個月, 95%CI，7.99–32.01個月）之間也存在顯著差異（P=0.022）（圖3B）。由于納入患者數量有限，未對HR-乳腺癌患者進行生存分析。在HER2+乳腺癌患者中，突變組的中位PFS（13.00個月, 95%CI，4.65個月–21.36個月）與野生型組的中位PFS（39.00個月, 95%CI，22.56個月–55.46個月）之間同樣存在顯著差異（P=0.003）（圖3C）。在HER2-乳腺癌中，突變型組與野生型組的中位PFS未發現顯著關聯（P=0.442）。H1047R是最常見的突變位點，其與患者較短的PFS相關，達到統計學顯著性（P=0.006）（圖3D）。H1047R (+)和H1047R (-)患者的中位PFS分別為12.00個月（95%CI，0.00-24.67個月）和20個月（95%CI，9.09–30.91個月）。

圖3 PIK3CA突變狀態對乳腺癌患者PFS影響的Kaplan-Meier曲線

討論與總結

本研究發現，PIK3CA總體突變率為50.0%，其中HR+患者亞組突變率最高，與既往研究一致。突變熱點集中于外顯子20的H1047R（14.8%）及外顯子9的E545K、E542K等位點。值得注意的是，H1047R突變占比最高，且與患者較短的PFS顯著相關。本研究的局限性包括：樣本量較小（n=40）、回顧性設計存在選擇偏倚、未納入治療前后動態監測數據導致難以評估突變與治療反應的因果關系等。此外，單中心研究可能限制人群代表性，需多中心大樣本研究驗證。盡管如此，本研究通過結合臨床病理特征與生存分析，在中國人群中系統探討了PIK3CA突變對乳腺癌預后的影響，為精準分型治療提供依據。

未來研究方向可以聚焦于：1）探索突變亞型與耐藥機制的分子關聯；2）建立基于PIK3CA突變狀態的動態監測模型等。相信隨著國內外權威指南指南逐步將PIK3CA突變檢測納入HR+/HER2-晚期乳腺癌標準診療路徑，精準檢測技術的普及與新型PI3K/AKT通路抑制劑的臨床應用將推動乳腺癌個體化治療進入新的階段。

參考文獻：

[1]Yan M, Zong Z, Guo W, et al. PIK3CA gene mutation status associated with poor prognosis of breast cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2025;25(1):365. Published 2025 Feb 27.

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審批編號：CN-162610，有效期 2025-12-30

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