• 來源：Song Z, Hu Y, Liu S, et al. Medication Therapy of High‐Dose Methotrexate: An Evidence‐Based Practice Guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. British journal of clinical pharmacology. 2021.
• 翻譯整理：湖南德米特儀器有限公司學術部

目前，與高劑量甲氨蝶呤（HDMTX）治療相關的許多藥物風險仍有待識別和標準化。本研究旨在為HDMTX個體化用藥建立循證實踐指南。

2021年11月2日，中國藥理學會治療藥物監測分會發布該實踐指南。指南最初在國際實踐指南注冊平臺（IPGRP-2017CN021）中注冊，并根據WHO指南制定手冊和循證醫學方法學(EBM)最終面世。為了綜合可用的證據進行系統評價，使用問卷的方式進行了一項多中心橫斷面研究，以評估患者對HDMTX個體化用藥的看法和意愿。推薦采用評估、制定和評價分級(GRADE)方法用于評估證據的質量和推薦強度等級。本指南由多學科工作組合作完成，參與的人員包括臨床藥學、藥劑學、方法學、藥理學和藥物經濟學等專家學者。研究中共有124名患者參與，并整合了患者的價值觀和偏好。

最后，該指南提出了28條建議，涉及給藥前的評估（腎功能、肝功能、胸腔積液、藥物治療、基因檢測）、治療前和常規給藥方案、治療藥物監測（必要性、方法、時機、目標濃度）、亞葉酸的拯救（初始時間、給藥方案和優化）和毒性管理。其中，12項是強烈建議，建議內容見下文。

▲部分應用原文

▲給藥前評估

腎功能

1、建議在給藥前常規檢測腎功能，并將其作為個體化劑量調整的考慮因素之一（強烈推薦，低質量證據）。

2、腎功能指標包括但不限于腎小球濾過率（GFR）、肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Scr）。

肝功能

1、建議在給藥前常規檢測肝功能，并將其作為個體化劑量調整的考慮因素之一（強烈推薦，低質量證據）。

2、肝功能指標包括但不限于丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（T-Bil）。

胸腔積液和腹水

建議評估胸腔積液和腹水。當觀察到大量積液必須使用HDMTX時，建議減少劑量，加強治療藥物監測（TDM），及時監測和處理不良反應（弱推薦，極低質量證據）

聯合用藥

建議全面評估藥物并謹慎使用以下藥物。當需要這些藥物時，應密切監測 MTX 濃度和不良反應（強烈推薦，中等質量證據）。

在藥代動力學方面：

? 競爭血漿蛋白結合的藥物（如阿司匹林、苯妥英）

? 影響 MTX 清除的藥物（如非甾體藥物、青霉素、質子泵抑制劑、磺胺類藥物、環丙沙星）

? 影響尿液pH 值的藥物（如維生素C）

在藥效學方面：

? 引起血液學毒性、腎毒性、肝毒性和神經毒性的藥物

? 華法林、環孢素、氫氯噻嗪和其他與甲氨蝶呤相互作用不良的藥物。

基因檢測

1、對于血液系統惡性腫瘤患者，可以考慮對 MTHFR C677T (rs1801133) 和 A1298C (rs1801131) 進行基因檢測（弱推薦，中等質量證據）。

2、在某些情況下，可以考慮對患有血液系統惡性腫瘤的患者進行 ABCB1 C3435T (rs1045642) 基因檢測（弱推薦，低質量證據）。

3、不建議對血液系統惡性腫瘤患者進行 SLC19A1 A80G (rs1051266) 基因檢測（弱推薦，低質量證據）。

4、不建議常規對骨肉瘤患者進行基因檢測，在某些情況下可以考慮進行基因檢測（弱推薦，低質量證據）。

▲常規給藥方案

補水和堿化

建議在開始輸注 HDMTX 前12小時或更早同時使用靜脈補液（2.5-3 L/m2/天）和碳酸氫鈉堿化尿液。在給藥前、給藥中和給藥后（持續 72 小時或更長時間）應連續進行標準化水化和尿液堿化，直至 MTX濃度低于0.1-0.2 μmol/L（強烈推薦，中等質量證據）。

尿液 pH 的目標范圍

建議在給藥前和給藥期間將尿液 pH 值保持在7.0或更高（弱推薦，低質量證據）。

治療血液系統惡性腫瘤的劑量方案

血液系統惡性腫瘤，劑量一般為1～8 g/m2，建議首劑聯合維持劑量使用。負荷劑量（總劑量的1/10）應在0.5小時內通過靜脈輸注給藥，而剩余的維持劑量（9/10）應在23.5小時內給藥。對于原發性中樞神經系統淋巴瘤 (PCNSL)，通常在3-4小時內靜脈輸注 MTX（弱推薦，專家意見）。

治療骨肉瘤的劑量方案

對于骨肉瘤，劑量通常為8-12g/m2，我們建議在4-6小時內快速輸注（弱推薦，專家意見）

▲治療藥物監測 (TDM)

是否需要實施TDM

建議常規實施 TDM（強烈推薦，低質量證據）

實現TDM的方法

考慮到特異性和準確性，建議對TDM使用液相色譜相關的分析方法。當條件有限或需要快速檢測時，可以使用試劑盒方法（強烈推薦，極低質量證據）。備注：液相色譜相關的分析方法包括HPLC-MS/MS和HPLC。其他方法包括FPIA、EMIT和CMIA。

TDM的時機

1、對于24h 輸注方案，建議在HDMTX輸注開始后至少24h（輸注結束）、48h和72h實施TDM，直至濃度低于0.1-0.2μmol/L。當出現消除延遲、急性腎損傷或其他嚴重不良反應時，應縮短監測間隔，增加監測頻率（強烈推薦，專家意見）。

2、對于快速輸注（小于6小時）方案，建議在HDMTX輸注開始后3～6小時（輸注結束）、24小時、48小時和72小時實施TDM，直至濃度低于0.1～0.2μmol/L。當出現消除延遲、急性腎損傷或其他嚴重不良事件時，應縮短監測間隔，增加監測頻率（強烈推薦，專家意見）。

目標范圍

1、血液系統惡性腫瘤的C24h（輸注結束）——建議所有兒童在 24 小時輸注結束時的血漿濃度 (C24h) 或穩態血漿濃度 (Css) 維持在16-40μmol/L（強烈推薦，中等質量證據）。

2、骨肉瘤的C4-6h（輸注結束）——建議將4–6小時輸注結束時的血漿濃度 (C4–6h) 或血漿峰濃度 (Cmax) 維持在1000–1500 μmol/L（弱推薦，低質量證據）。

3、對于快速輸注（小于6h）方案，HDMTX開始輸注后C24h的目標范圍——建議將開始輸注后24h（C24h）的血藥濃度維持在 10 μmol/L以下（C24h≤10μmol/L）（弱推薦， 低質量證據）

4、開始輸注HDMTX后C48h和C72h的目標范圍——建議在開始輸注后48小時（C48h）和72小時（C72h）的血漿濃度分別維持在1μmol/L和0.1-0.2μmol/L以下。當C72h>0.1~0.2 μmol/L時，可考慮縮短監測間隔，增加監測頻率。應實施TDM，直到濃度達到安全范圍（強烈推薦，中等質量證據）。

如何根據TDM結果優化MTX劑量

建議根據TDM結果和目標治療濃度，結合藥代動力學特性單獨優化MTX劑量（弱推薦，極低質量證據）。

▲亞葉酸拯救

給予亞葉酸的時間

1、對于24小時輸注方案，建議在HDMTX輸注開始后36-44小時給予第一劑亞葉酸。當發生嚴重不良反應時，應單獨調整首劑給藥時間（強烈推薦，低質量證據）。

2、對于快速輸注（少于6小時）方案，建議在HDMTX輸注開始后12-24小時給予第一劑亞葉酸。當出現嚴重不良反應時，應單獨調整首劑給藥時間（弱推薦，專家意見）。

給藥方案

在第一劑中，通常建議給予亞葉酸15mg/m2，q6h，靜脈內 (IV) 或肌肉內 (IM) 注射（強烈推薦，低質量證據）。

根據 TDM 結果優化亞葉酸的劑量

建議根據42h-48h (C42-48h) 的MTX血漿濃度優化亞葉酸的劑量，如表1所示（弱推薦，專家意見）。

表1亞葉酸劑量方案

C42–48hof MTXa(μmol/L)

亞葉酸

≤0.1–0.2

通常是不必要的

0.2–1.0

15 mg/m2，q6hb

1.0–2.0

30 mg/m2，q6h

2.0–3.0

45 mg/m2，q6h

3.0–4.0

60 mg/m2，q6h

4.0–5.0

75 mg/m2，q6h

>5.0

C42–48h×體重(kg), q6h

aC42–48hof MTX：MTX在42-48小時的血漿濃度。

bq6h：每6小時給藥一次。

▲毒性管理

給藥后肝腎功能

建議給藥后注意檢測肝腎功能，直至血藥濃度達到安全范圍（弱推薦，低質量證據）。

發生不良反應時

建議增加亞葉酸劑量，加強個體化補水，持續堿化尿液以維持尿液pH值在7.0以上，并及時給予漱口等對癥治療（弱推薦，專家意見）。

血液凈化的時間

當出現血藥濃度過高、嚴重急性腎損傷或其他嚴重不良反應，常規支持治療不能在短期內有效降低血藥濃度時，可考慮進行血液凈化。建議采用高通量血液透析（HFHD）、血液凈化聯合連續腎臟替代治療（CRRT），并注意監測血液凈化的濃度反彈和副作用（弱推薦，低質量證據）。