來源：王平，王越，劉學娟，王少紅.解放軍醫藥雜志2021年10月第33卷第10期

摘要

1、采用以氟尿嘧啶為主的 FOLFOX6 方案，分析不同氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌臨床特征、化療效果、毒性作用的關系及對預后的影響。

2、氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌術前癌胚抗原水平、淋巴結轉移、表皮生長因子受體、轉移器官數目有關(P＜0.01)

3、臨床加強結直腸癌化療患者氟尿嘧啶血藥濃度監測，有利于及時評估化療效果及預后、調整藥物劑量，減輕毒性作用。

一、資料與方法

一般資料

根據納入、排除標準，共納入224例，化療方案均為以氟尿嘧啶為主的FOLFOX6方案［由奧沙利鉑(OXA)、亞葉酸鈣(CF)和氟尿嘧啶組成］。氟尿嘧啶的靶向受試者工作特征曲線下面積(AUC)范圍為2.29～40.36mg/L。
根據氟尿嘧啶血藥濃度分為A組(低于靶向范圍，≤20.3mg/L)133例，B組(靶向范圍，20.3～30.4mg/L)63例，C組(高于靶向范圍，＞30.4mg/L)28例。3組性別、年齡、病理分期、病程、原發腫瘤位置比較差異無統計學意義 (P＞0.05) ，具有可比性。

方法

納入者均給予FOLFOX6方案，檢測方法為納米增強免疫比濁法。

二、觀察指標

臨床特征

收集患者病歷資料，包括組織學類型、轉移類型、術前癌胚抗原(CEA) 、淋巴結轉移、轉移器官數目、是否出現遠處轉移等。采用免疫組織化學法檢測表皮生長因子受體(EGFR)表達。

療效評估

所有患者于治療3個周期后行第1次評價，并于4周后進行療效確認，以后每3個周期評價1次，直至疾病進展或患者不可耐受。采用實體腫瘤的RECIST 標準1.1版評估:影像學檢查腫瘤病灶。

毒性作用評估

依據美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0(NCI-CTC)進行評價分級，分為1～4級，1級為毒性作用最輕，4級為毒性作用最高，出現4級毒性作用時，停止治療。

預后

采用門診隨訪和電話隨訪相結合的方式對納入者進行為期3年的隨訪，隨訪截止時間2021年1月，了解預后情況。

統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包處理數據。計數資料以率(%) 表示，行χ2檢驗; 計量資料以均數±標準差(x±s) 表示，采用t檢驗。預后生存情況采用Kaplan-Meier生存分析，使用tarone法進行檢驗。α=0.05為檢驗水準。

三、結果

不同血藥濃度氟尿嘧啶與結直腸癌患者臨床病理特征的關系

氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌患者組織學類型、轉移類型、是否有遠處轉移無關(P＞0.05);與術前CEA水平、淋巴結轉移、EGFR、轉移器官數目有關(P＜0.01)。見表1。

化療效果比較A組病情穩定顯著高于B、C組，部分緩解顯著低于B、C組(P＜0.01) ; 但B組與C組化療效果比較差異無統計學意義(P＞0.05) 。見表2。

毒性作用比較

A組2級、3級毒性作用發生率低于B、C組，B組3級毒性作用發生率低于C組 (P＜0.05) 。見表3。

預后比較

A組預后生存95例(71.43%) ，死亡38例 (28.57%);

B組預后生存56例(88.89%)，死亡7例(11.11%);

C組預后生存22例(78.57%) ，死亡6例(21.43%)；

B組預后生存率高于A、C組，差異有統計學意義(P＜0.05) 。

不同氟尿嘧啶血藥濃度結直腸癌生存時間比較

3組中位生存時間分別為:

A組(25.67±1.37)個月

B組(34.98±2.14)個月

C組(36.79±3.37)個月

A組中位生存時間短于B、C組(P＜0.01) 。見圖1。

四、討論

本研究中，結直腸癌患者輸注氟尿嘧啶后，血藥濃度范圍為2.29～40.36mg/L，個體之間藥代動力學差異較大。

本研究結果顯示，A組133例(59.38%)、B組63例(28.13%) 、C組28例(12.50%) ，與Pstras等報道結果相一致。本研究發現氟尿嘧啶血藥濃度與術前CEA水平、淋巴結轉移、EGFR、轉移器官數目有關。Miazgowski等報道，CEA≥5ng/ml的患者，約50%氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向及高于靶向范圍內，本研究進一步證實了這一觀點。

本研究結果顯示，80.95%無淋巴結轉移患者的氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，有78.57%的淋巴結轉移的患者氟尿嘧啶血藥濃度高于靶向范圍。目前，關于EGFR表達與結直腸癌患者氟尿嘧啶血藥濃度靶向范圍的相關研究較少，尚未有明確定論。

本研究結果顯示，EGFR陽性患者氟尿嘧啶血藥濃度多低于靶向范圍，EGFR陰性的患者氟尿嘧啶血藥濃度多位于靶向范圍內。提示EGFR陽性可能影響結直腸癌氟尿嘧啶代謝。

本研究結果顯示，轉移器官數目為1個者有87.30% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，而轉移器官數目≥2個者僅有12.70% 氟尿嘧啶血藥濃度位于靶向范圍內，提示轉移器官數目≤1個者預后較好，與既往文獻報道結果一致。

本研究結果顯示，A組1級毒性作用發生率為84.21%，C組3級毒性作用發生率為64.29%，表明患者進行化療后，隨著氟尿嘧啶血藥濃度的增高，毒性作用也會增加。進一步分析3組預后，B組預后生存率高于A、C組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，A組中位生存時間較B組和C組更短，可見氟尿嘧啶血藥濃度范圍與患者生存期有相關性。

綜上所述，氟尿嘧啶血藥濃度與結直腸癌患者化療效果、毒性作用、預后相關。提示臨床可對行化療的結直腸癌患者加強血藥濃度監測，盡早發現不在靶向范圍的患者，并調整藥物劑量，以減輕毒性作用。