深部腦刺激（DBS）是一種常用于治療帕金森病（PD）的療法，但其缺乏對患者臨床神經狀態的動態響應。近期研究顯示，適應性DBS（aDBS）通過實時神經信號反饋調整刺激參數，可能提升治療效果。然而，其最佳控制策略及附加益處仍有待進一步研究。

最新的一項單盲隨機交叉實驗探討了帕金森病患者運動癥狀的神經相關性，并驗證了aDBS的可行性。研究中，四名男性帕金森病患者分別接受了aDBS和常規DBS（cDBS）治療。結果顯示，在患者的丘腦底核（STN）或運動皮層中，刺激誘發的伽馬振蕩是與多巴胺狀態和殘余運動癥狀相關的最佳標志物。與經過臨床優化的cDBS相比，aDBS顯著改善了患者的運動癥狀和生活質量。這項研究為個性化適應性神經刺激在帕金森病及其它神經系統疾病中的應用開辟了新的可能性。相關成果已于2024年8月19日發表在《Nature Medicine》期刊上。

結果

研究人員招募了17名接受過DBS治療的帕金森病患者，使用雙向神經接口設備（Summit RC+S）進行了多部位的長期腦部記錄。在這17名患者中，有4名符合密集研究aDBS條件。這四名患者在植入DBS電極后，分別接受了aDBS和cDBS治療。

所有患者均植入了定位于丘腦底核（STN）的雙側四極DBS導線，并在感覺運動皮層的硬膜下空間植入了四極電極片（圖1a-c）。皮層記錄使用了不重疊的雙極電極對，前部電極覆蓋中央前回，后部電極覆蓋中央后回（圖1a, c-h）。所有導線連接至Summit RC+S設備，該設備能夠在自然環境中持續傳輸高分辨率數據，提供治療性刺激，并通過嵌入的算法執行aDBS。

在進行aDBS實驗前，患者的cDBS治療經過了7至31個月的優化。每位患者的主要運動癥狀在cDBS條件下被確認，并基于這些癥狀制定了相應的適應性算法，以確保aDBS在改善主要癥狀的同時，不加重其它癥狀（圖1d）。根據每位患者不同的多巴胺能狀態，設定了高低刺激幅度，以優化癥狀控制，并識別在活躍刺激期間的神經生物標志物（圖1e）。

Fig1. 植入硬件配置、算法模型及患者人口統計數據。a. 適應性模式示意圖。展示了通過感知腦活動來自適應調節DBS刺激幅度的過程，以應對運動遲緩癥狀的變化。b. 各患者在MNI標準空間中的STN深部電極定位。c. 所有進入aDBS流程患者的皮層電極位置。d. 患者特征，包括年齡、性別、病程、帕金森評分、術前術后藥物劑量、殘余運動波動、主要困擾癥狀及相反癥狀。e. 研究方案時間線，涵蓋cDBS優化、標志物識別、aDBS算法設計，以及對癥狀影響的單盲比較，每種刺激條件至少應用1個月。

aDBS的最佳神經信號

aDBS算法的流程主要包括以下步驟：首先在診所和家庭環境中，通過主動刺激收集并傳輸神經數據。接著，采用自動化數據驅動流程，在丘腦底核（STN）和感覺運動皮層中尋找最能預測患者運動癥狀的生理信號，無需預設特定的頻段或腦區。利用簇置換分析結合機器學習方法，預測臨床環境中的藥物狀態，并用于家庭環境中的癥狀波動監測。

隨后，研究人員根據每位患者的癥狀和神經信號反饋，個性化設計并優化aDBS參數。最后，在患者的自然環境中進行了cDBS和aDBS的單盲隨機交叉對比，每種刺激條件至少應用1個月，以評估治療效果。

Fig2. 數據驅動的生物標記物識別和 aDBS 實施工作流程。Step1-2: 確定cDBS下困擾的殘余癥狀和控制癥狀所需的刺激幅度。Step3-4: 在診所和家中進行神經記錄，并同時監測癥狀以識別生物標志物。Step5-6: 通過短期和長期家庭測試，優化aDBS算法參數。Step7: 在實際生活環境中，進行了cDBS與aDBS的單盲隨機對比實驗，每種條件累計應用1個月。

診所和家庭記錄的數據一致表明，與刺激同步的伽馬振蕩是最能預測藥物相關癥狀狀態的生理信號。當STN的刺激幅度超過閾值時，左旋多巴引起的伽馬振蕩（通常在60-90 Hz）頻率會轉移到刺激頻率的亞諧波，形成所謂的“驅動振蕩器”現象（圖3a）。

非參數統計和機器學習分析顯示，在高多巴胺狀態下，與刺激同步的伽馬振蕩顯著增加，并能準確追蹤aDBS期間的癥狀變化（圖3a和4a,b）。當多巴胺狀態下降（如藥效消退時），伽馬振蕩減少33%-96%，但仍然持續預測與高多巴胺狀態相關的運動功能。這種伽馬活動不僅在異動癥期間出現，在服用左旋多巴后也持續增強（圖3d,e），并在診所和家庭環境中表現出與藥物狀態波動相關的特性（圖3b,c）。

Fig3. 門診和居家記錄中的刺激誘導伽馬振蕩示例。a. 在高多巴胺狀態下，展示了隨著系統性變化的刺激幅度（黑色虛線），皮層活動頻譜的示例。伽馬振蕩與刺激頻率的一半（130 Hz，被試者1）同步。b, c. 使用標準化的診所內神經記錄進行生物標志物識別的示例（b，被試者2L；c，被試者1），顯示了在高多巴胺狀態下（與運動過度癥狀相關）和低多巴胺狀態下（與運動遲緩癥狀相關）的功率譜密度（PSD）。d, e. 在恒定刺激幅度和患者正常用藥時間表下，家庭記錄顯示了STN（d，被試者2L）和運動皮層（e，被試者1，前部電極）的神經活動。

在四位患者中，與刺激同步的STN或皮層伽馬振蕩在區分低多巴胺和高多巴胺狀態方面表現優于其它頻段（如STN的β活動），因此被選作控制信號（圖4a-d）。盡管丘腦底核的β活動通常被認為是適應性深部腦刺激（aDBS）的理想控制信號，但研究發現，在主動刺激下，藥物相關的皮質下β頻段功率波動減少，僅在6個半球中的2個（2/6）顯示出顯著性，并且在家庭環境中的慢性刺激期間未能可靠地追蹤癥狀波動。

將STN的β活動與伽馬活動結合在一個模型中后，癥狀預測的準確度僅略有提高。然而，在3個半球（患者2L、患者2R和患者4）中，與刺激同步的伽馬活動成功預測了高多巴胺狀態。對于患者2，STN的伽馬頻段功率被確定為最佳神經生物標志物，并被用于aDBS的控制信號。對于患者4，盡管STN的伽馬活動稍遜于皮層伽馬信號，但仍然是高多巴胺狀態下運動癥狀的強預測指標。

Fig4. 對所有半球進行主動刺激時，數據驅動識別生物標記物。a,b. 在診所內記錄的被試者內非參數簇基置換分析結果。c-e. 在家庭記錄中使用線性判別分析（LDA）結果，通過功率譜密度預測最困擾或相反癥狀的出現。

aDBS與cDBS的對比

aDBS與臨床優化的cDBS相對比，研究發現，aDBS顯著減少了患者在清醒狀態下經歷的最困擾癥狀時間，且未加重其它相反癥狀。此外，aDBS顯著提高了患者的生活質量，并在整個實驗期間保持穩定。

被試者內的分析進一步驗證，aDBS在每位患者中均減少了困擾性運動癥狀的時間，同時未加重相反癥狀。在三名患者中，aDBS的應用與生活質量的顯著提升密切相關。盡管患者3的生活質量報告可能存在天花板效應，aDBS依然展現了穩定的癥狀控制效果。

Fig5. 與 cDBS 相比，aDBS 對運動癥狀和生活質量的主觀和客觀指標的影響。a–c. 每位患者每日問卷自報的癥狀持續時間。每條柱狀圖表示每個條件和患者在測試日的平均值。每個點代表某一天的評分。d–g. DBS條件對多種運動癥狀的影響。h,i. 可穿戴監測器評分顯示了低多巴胺和高多巴胺狀態下癥狀強度波動的減少。

自我報告與運動測量

研究結果通過患者自我報告的癥狀嚴重程度和可穿戴設備監測的運動波動得到了驗證。在aDBS治療期間，患者主要困擾癥狀的嚴重程度有所降低，而相反癥狀的嚴重程度則保持不變。運動測量結果進一步證實，在三名上肢癥狀患者中，運動波動有所減少，這些患者的困擾癥狀可以通過腕表式可穿戴設備監測。aDBS減少了低多巴胺與高多巴胺狀態下癥狀嚴重程度的差異。在整個實驗過程中，部分患者能夠正確識別刺激條件，這種識別歸因于運動癥狀的改善，而非異常感覺。

算法性能

在aDBS過程中，研究采用STN或皮層中的刺激誘導伽馬活動作為控制信號。伽馬振蕩反映了高多巴胺狀態，aDBS算法根據控制信號的高低動態調整刺激幅度，以應對不同的多巴胺狀態。通過這種方式，aDBS在患者需要時增加了刺激量，并在保持夜間高刺激幅度的情況下，提高了TEED。這與使用STN的β振蕩作為生物標志物的方法不同，后者可能會在睡眠期間導致刺激幅度的降低。

Fig6. aDBS 算法的特點和技術性能。a. 單盲隨機對比中使用的最終刺激參數，包括aDBS的控制信號。b,c. 兩個控制算法的示例，分別使用丘腦底核（b，患者2R）和皮層（c，患者1）的刺激同步伽馬活動作為控制信號。上圖顯示了控制信號隨時間的變化,下圖展示了神經信號波動引起的刺激幅度變化。d,e. 算法性能的動態變化，顯示了自適應調整的時間范圍從幾分鐘到幾小時不等。d. 每天不同刺激幅度狀態的持續時間，e. 清醒時間中不同刺激幅度狀態的百分比。

此研究開發了一種創新性的數據驅動自適應深部腦刺激（aDBS）技術，為帕金森病治療帶來了重要突破。通過實時調整STN或皮層的刺激幅度，該技術顯著減少了患者的殘余運動波動，效果優于傳統的臨床優化深部腦刺激（cDBS）。這項技術能夠根據患者的個體需求進行定制化治療，以刺激誘導的伽馬振蕩作為生物標志物，精準區分高多巴胺和低多巴胺狀態，從而有效改善患者的運動癥狀和生活質量。

這項研究首次在自然環境中對實時自適應刺激進行了系統評估，展示了其在臨床應用中的巨大潛力。該技術不僅為帕金森病患者提供了更優的治療選擇，還為其它神經精神疾病的治療提供了新的思路。

Reference：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03196-z

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