▎藥明康德內容團隊編輯

前列腺癌是男性癌癥中非常常見的類型之一，全球每年新增的前列腺癌病例約為150萬人。目前臨床數據顯示，針對局限性前列腺癌的治療比較有效，但是常規療法對已經發生轉移的前列腺癌作用有限，該類型癌癥患者死亡率仍然很高。

為此，科學家一直在努力探索治療前列腺癌的全新方式。二十多年前，一項名為“硒與維生素E癌癥預防試驗”（SELECT）的臨床試驗應運而生，研究人員花費了超過10年的時間來追蹤3.5萬名男性的前列腺癌發病率，他們有一些人會定時服用硒或者維生素E這兩種抗氧化劑。然而，試驗期間公布的兩次數據都讓人大失所望，無論是補充硒還是維生素E都無法幫助預防前列腺癌，甚至補充維生素E的人群前列腺癌發生率更高。這些結果也表明抗氧化劑對前列腺癌是沒有積極治療作用的。

圖片來源： 123RF

來自冷泉港實驗室的Lloyd C. Trotman教授在看到這些數據后，涌現了一個完全相反的想法，既然抗氧化劑對預防前列腺癌無效甚至有負面影響，那么補充促氧化劑是否有作用呢？在最新的《科學》雜志上，Trotman教授和同事給出了答案，補充一種維生素K的前體——甲萘醌（menadione）可以有效地阻止前列腺癌的進展，該補充劑可以通過氧化還原介導的細胞死亡通路來誘導腫瘤細胞死亡。而甲萘醌有望成為一種前列腺癌的全新治療策略。

對于維生素K家族來說，維生素K1主要來自于植物，比如菠菜、花椰菜、生菜等富含葉綠素的蔬菜，因此維生素K1也被稱作葉綠醌。而維生素K2可以由動物腸道內的細菌產生，也可以由維生素K1轉化而來，其中甲萘醌充當了兩者轉變的中間體。同時，甲萘醌也能作為一種人工合成的維生素K補充劑來使用。

▲維生素K與抗前列腺癌機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

根據論文，作者構建了一批前列腺癌小鼠，部分小鼠的飲用水中會添加適量甲萘醌，以此保證它們每天攝入一定量的該分子。 在18周的時間后，作者發現與對照組相比，補充甲萘醌可以顯著抑制前列腺癌的進展，并且甲萘醌可以長時間、持續性地對腫瘤產生作用，觀察期內沒有產生耐藥性。 同時，實驗組小鼠的體重沒有出現異常變化，補充甲萘醌沒有明顯的副作用。

值得一提的是，抗雄激素療法也是前列腺癌的常規治療手段，因此作者還額外為一些小鼠進行了去雄化治療，但這一方式的治療反應時間小于60天，小鼠的腫瘤在此后仍會繼續發展，效果遠不如補充甲萘醌。

起初，作者推測甲萘醌的作用可能與線粒體或者溶酶體相關的細胞凋亡通路有關，但他們的后續分析卻揭示了一種完全不同的作用機制。甲萘醌會特異性地抑制Vps34蛋白，該蛋白主要參與著磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路，并且對磷脂PI(3)P的生成有重要作用。

▲甲萘醌的作用靶點為Vps34蛋白，可以影響細胞內體運輸（圖片來源：參考資料[1]）

當PI(3)P缺乏時，細胞內體小泡的膜構成就會受損，這對于細胞內部物質的運輸有著致命作用。研究者解釋稱，PI(3)P的作用就好比一個轉運中心，負責對物質的運輸目的地進行區分，保證各類分子抵達特定的細胞區域。而當PI(3)P受損時，物質不能及時分配就會不斷累積，最終導致細胞不堪重負，積累過多活性氧分子，最終引起細胞死亡。

基于上述發現，研究者似乎還額外找到了一種罕見遺傳病的治療策略，X連鎖肌小管性肌病是一種由MTM1基因突變導致的疾病，該基因編碼的酶原本會拮抗Vps34蛋白，平衡Vps34的水平。而MTM1突變后，會使得下游的PI(3)P不受控制地增加，導致肌肉生長障礙。而甲萘醌的補充正好可以彌補MTM1的不足，他們在該疾病模型的小鼠中發現，補充甲萘醌可以有效延長小鼠的生存期，改善體重和肌肉組織學指標。

研究團隊計劃未來在臨床試驗中測試甲萘醌的作用，如果研究結果樂觀，那么前列腺癌患者就有望獲得一種新的腫瘤治療手段，同時X連鎖肌小管性肌病患者也有可能從中受益。

參考資料：

[1] Vitamin K supplement slows prostate cancer in mice. Retrieved October 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1062055?

[2] Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science (2024). DOI: 10.1126/science.aadk9167

本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。