肝細胞癌(HCC)伴隨著腸道微生物群的改變，但后者是否有助于致癌作用尚不清楚。

2025年1月2日，香港中文大學于君團隊在Nature Microbiology（IF=20.5）在線發表題為“Gut–liver translocation of pathogenKlebsiellapneumoniae promotes hepatocellular carcinoma in mice”的研究論文，該研究發現病原體肺炎克雷伯氏菌的腸-肝易位促進小鼠肝細胞癌。

在這里，研究人員使用HCC患者糞便樣本的糞便微生物群移植(FMT)在野生型小鼠中自發引發肝臟炎癥、纖維化和發育異常，并在HCC小鼠模型中加速疾病進展。研究發現HCC-FMT導致腸屏障損傷和活細菌向肝臟的轉移。宏基因組分析和肝組織的細菌培養揭示了腸道病原體肺炎克雷伯菌在HCC患者和移植了HCC微生物群的小鼠中的富集。此外，肺炎克雷伯菌單克隆化再現了HCC-FMT在促進肝臟炎癥和肝癌發生中的作用。從機制上來說，肺炎克雷伯菌表面蛋白PBP1B與HCC細胞上的TLR4相互作用并激活它，導致細胞增殖增加和致癌信號的激活。使用產酸克雷伯氏菌或TLR4抑制劑靶向腸道定殖抑制肺炎克雷伯氏菌誘導的HCC進展。這些發現表明腸道微生物群的改變在肝癌發生中的作用。

肝細胞癌(HCC)是癌癥相關死亡的主要原因。HCC通過涉及肝臟炎癥、纖維化、肝硬化和HCC的多步級聯反應進行。除宿主因素外，腸道生態失調在HCC發病中也起著重要作用。最近的研究還揭示了腫瘤內微生物組的存在，該微生物組促進腫瘤發生并改變免疫微環境。然而，腸道和肝內微生物在HCC發病機制中的作用仍不清楚。

腸道微生物群通過腸道-肝軸調節肝臟穩態。腸道屏障是抵御有害腸道病原體及其產物的第一道防線，腸道滲漏可能會使腸道微生物在疾病狀態下轉移到肝臟。有趣的是，由于細菌感染的傳感器Toll樣受體4 (TLR4)的激活減少，無菌小鼠表現出延遲的HCC進展。這強調了腸道生態失調可能導致肝癌發生的可能性。

來自HCC患者胎兒微生物群促進DEN治療的無菌和SPF小鼠的HCC（圖源自Nature Microbiology）

在這里，研究人員提供了HCC相關的腸道生態失調導致肝癌發生的因果關系的證據。無菌小鼠和SPF小鼠中HCC微生物群的重建導致了自發性肝臟炎癥、纖維化和發育異常，并加劇了致癌物誘導的HCC。有趣的是，發現HCC微生物群損害腸道屏障的完整性，從而使活致病菌轉移到肝臟，并隨之激活促炎和致癌信號，使腫瘤發生永久化。肝臟微生物群的特征確定了給予HCC-FMT的小鼠和HCC患者中致病性肺炎克雷伯菌的富集。最后，小鼠體內的肺炎克雷伯菌單克隆復制了HCC-FMT效應，證實了肺炎克雷伯菌是HCC的致癌病原體。總之，該揭示了腸道生態失調在肝癌發生中的作用。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01890-9#Sec57