引言

膽道系統腫瘤（BTC）由膽囊癌（GBC）、膽管癌（CCA）和壺腹癌（AVC）三大主要部分組成，其中CCA起源于膽道上皮細胞，大體可分為肝內膽管癌（ICC）和肝外膽管癌（ECC）兩種亞型。多數CCA患者確診時已處于晚期，失去手術機會，整體5年生存率僅10%1。近年來，免疫、靶向等系統治療的快速發展為晚期CCA的治療帶來了新的曙光，顯著提高了患者生存獲益。本期為大家分享由南方醫科大學南方醫院胡曉云主治醫師提供一例阿得貝利單抗+侖伐替尼+化療治療IV期肝內膽管癌病例，并特邀陳錦章教授進行點評，希望為臨床診療提供參考。

病例點評專家

陳錦章 教授

• 南方醫科大學南方醫院肝臟腫瘤中心主任醫師、博士、博士生導師/博士后合作導師

• 中國研究型醫院學會肝病專委會/肝癌學組常委/副組長

• 中國老年保健協會肝癌綜合治療專委會常委

• 中國抗癌協會腫瘤信息專委會委員

• 中國醫師協會肝癌專委會腫瘤內科學組委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌專家委員會委員

• 中國中青年肝癌研究協作組（CLEAP）成員

• 廣東省肝臟病學會常務理事

• 廣東省肝臟病學會綜合治療專委會主任委員

• 廣東省基層醫藥學會肝癌防治專委會主任委員

• 廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會副主任委員

• 廣東省器官醫學與技術學會腫瘤介入專委會/肝癌多學科治療專委會副主任委員

• 廣東省老年保健協會肝癌MDT專委會副主任委員

• 廣東省民族醫藥協會肝膽腫瘤防治專委會副主任委員

• 第八屆“羊城好醫生”

• 主持國家自然科學基金、廣東省自然科學基金等省部級基金多項

• 在STTT、EClinicalMedicine、Cancer Immunol Res等期刊發表科研論文多篇

• 《JCO》中文版編委、《Hepatology》中文版編委、《Liver Cancer》中文版學術編委

病例分享專家

胡曉云 主治醫師

• 南方醫科大學南方醫院肝臟腫瘤中心主治醫師

• 廣東省基層醫藥學會 肝癌防治專業委員會常務委員兼秘書長

• 廣東省肝臟病學會 微創治療專業委員會委員

• 廣東省藥學會 肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會委員

• 廣東省器官醫學與技術學會 腫瘤介入專業委員會委員

• 廣東省病理生理學會肝病專委會 委員

• 發表文章10余篇

• 主持廣東省醫學科學研究基金1項、南方醫院院長基金1項

• 2017年參與項目獲得廣東省科技進步一等獎

病例資料

一

基本情況

• 患者男，55歲

• 主訴：右上腹部疼痛10余天。

二

輔助檢查

• CT：肝臟多發結節、片狀低密度灶并肝門增大淋巴結，考慮轉移瘤可能性大。

圖1 CT檢查結果

• MR：肝臟多發結節、斑塊狀低異常信號并肝門區腫大淋巴結，考慮惡性病變，轉移瘤可能性大。

• 胃鏡：1.胃多發性息肉（增生性息肉）；2.慢性淺表性胃炎伴糜爛；3.十二指腸球炎伴糜爛。

• 腸鏡：結腸多發性增生性息肉，其中一個為管狀腺瘤。

• PET：1.肝右前葉見1個大塊狀高代謝病灶，考慮為肝癌，腫瘤內部分組織液化、壞死；2.肝右葉及肝左內葉另見多個結節狀及塊狀高代謝病灶，考慮為肝內多發轉移灶；盆腔少量積液；3.肝門區及胰腺頭頸部周圍見多個淋巴結增大，代謝增高，考慮為多發淋巴結轉移灶；4.脾臟見1個高代謝病灶，多考慮為脾臟轉移灶。

圖2 PET檢查結果

三

病理診斷

（肝）中分化腺癌，排除轉移性腺癌后，符合肝內膽管細胞癌

圖3 病理結果

四

實驗室檢查

• AFP：1.58 ng/ml；CA199：3.25 IU/ml；CA125:1688.92 IU/ml；

• 肝功能：A級（CP評分：5分），PS0分

五

臨床診斷

1、 肝內膽管癌（T2N1M1，IV期）

肝內多發轉移，肝門區及胰腺頭頸部多發淋巴結轉移，脾臟轉移灶

2、HBcAb（+）

3、胃息肉

4、結腸多發息肉

六

治療經過

2024-7-24開始靶免聯合化療治療：2024-7-24、2024-8-14、2024-9-6、2024-10-9、2024-11-1、2024-11-26完成1-6周期

• GC化療：吉西他濱 1.8g vd d1,d8；順鉑 45mg vd d1,d8, q3w

• 靶向治療：侖伐替尼 8mg po qd

• 免疫治療：阿得貝利單抗 1200mg vd q3w，目前已完成12周期免疫治療

影像學檢查：療效評價達部分緩解（PR）

圖4 治療前后靶病灶腫瘤評估

CA-125從1699.92U/ml降至正常

圖5 腫瘤標志物

治療期間不良反應僅I-II級。

表1 治療期間的不良事件

病例小結

本例55歲患者確診為肝內膽管癌伴多發轉移（T2N1M1，IV期），采用阿得貝利單抗聯合侖伐替尼+GC治療，4周期即達到PR。治療6周期后繼續免疫、靶向維持治療，治療期間不良反應僅I-II級，可控可管理。目前患者無進展生存期（PFS）已近1年，仍持續獲益。

專家點評

對于無法切除或轉移的BTC，系統治療是主要的姑息治療手段。然而，晚期BTC的系統治療進展緩慢，近十多年來的一線標準治療GemCis化療方案帶來的生存獲益十分有限，患者中位總生存期（OS）不足1年，存在巨大的未滿足的臨床需求，亟待研發新的治療方案及藥物。

近年來，免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤的治療中取得良好的成績，在晚期BTC中也顯示了初步的有效性及較好的耐受性，為晚期BTC的治療帶來了新的曙光。如TOPAZ-1、KEYNOTE-966等研究的成功證實了免疫治療在晚期BTC領域的巨大潛力，使得BTC正式步入免疫治療新時代2,3。此外，2024 ASCO上公布的一項中國真實世界研究顯示，PD-1抑制劑聯合侖伐替尼一線治療晚期BTC患者，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達到45%和80%，且安全性總體可控4。另一項真實世界研究同樣證實PD-1抑制劑聯合化療或靶向治療相較PD-1抑制劑單藥治療可獲得更長的OS（HR=0.47），并改善PFS和ORR5。這表明免疫聯合方案可能是晚期BTC患者的一線治療以及后線治療的可行治療選擇。

阿得貝利單抗是我國自主研發的全新一代PD-L1抑制劑，抗體類型為IgG4抗體，無ADCC和CDC效應，并進行了FC段AA突變改造，去除和巨噬細胞表面FCγR結合的能力，消除ADCP效應，抗體更純凈、安全性更優。臨床前研究和安全性數據庫中的7項研究均表明阿得貝利單抗抑瘤作用強、安全性良好。目前，阿得貝利單抗已獲中國藥品監督管理局（NMPA）批準用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療，目前正在BTC領域開展廣泛探索。我們中心開展的一項前瞻性、單臂研究隊列評估了阿得貝利單抗聯合侖伐替尼及GC一線治療晚期肝內膽管癌的臨床有效性及安全性。

本例IV期肝內膽管癌伴多發轉移患者成功入組，并接受了6周期的阿得貝利單抗聯合侖伐替尼及GC治療，4周期時已達到PR，效果令人驚喜。之后免疫、靶向維持治療，患者可持續獲益，目前PFS已近1年。阿得貝利單抗聯合治療為本例晚期肝內膽管癌患者帶來了顯著的生存獲益，并改善了生活質量。本病例的成功為臨床提供了新的治療思路和希望，有望成為晚期肝內膽管癌患者的新選擇。

參考文獻

1. Valle JW, Kelley RK, Nervi B, et al. Biliary tract cancer［J］. Lancet, 2021, 397(10272): 428-444. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00153-7.

2. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(8): 694-704.

3. Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions （CTPL） 02.

4. Kuang M, et al. 2024 ASCO, Abstract e16188.

5. Danyang Sun, et al. A real-world study of the efficacy and safety of anti-programmed cell death-1 therapy combined with chemotherapy or targeted therapy in patients with advanced biliary tract cancer. J Gastrointest Oncol. 2020 Dec;11(6):1421-1430.

撰寫：Capps

審校：Robert

排版：Kenken

執行：Squid

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