器官如何感知自身大小并在適當時機停止生長，是生命科學領域的一個 “ 世紀謎題 ” 。盡管過去幾十年的研究揭示了眾多與組織生長相關的基因，但器官如何達到 “ 預設大小 ” 或 “ 最終大小 ” 這一問題仍未被解答。近年來， Hippo 信號通路的發現與深入研究為破解這一謎題帶來了希望。作為一種在進化上高度保守的生長調控機制， Hippo 通路在果蠅到哺乳動物中都廣泛存在，并與發育、再生及腫瘤等生理病理進程密切關聯。自被鑒定以來， Hippo 通路迅速成為生命科學研究的前沿熱點之一。

近日，復旦大學生物醫學研究院/附屬兒科醫院余發星團隊在《科學通報》發表了題為"大小有道：Hippo信號通路與器官尺寸調控之謎"的長篇綜述。該綜述重點關注Hippo通路在器官尺寸調控中的核心作用，梳理了其研究歷程中的重要節點，分析了通路的分子架構及上游調節機制，并總結了其主要的細胞生物學功能。通過以肝臟、心臟和大腦等典型器官為例，文章深入探討了Hippo通路在器官發育和再生中的關鍵作用，同時對該領域當前亟待解決的問題和未來的研究方向進行了總結和展望 。

文章首先回顧了 Hippo 通路的發現歷程。該通路最早是在果蠅中通過遺傳嵌合體篩選發現的，這些基因的突變會導致組織出現顯著的過度生長表型。眾多遺傳學研究鑒定了該通路的大部分核心組分，并構建了經典的 Hippo 通路信號轉導模型。然而，后續研究卻陸續表明該通路并非呈現簡單的 “ 線性 ” 傳導關系。文章進一步介紹了新提出的“模塊化”分子架構，并深入探討了 Hippo 通路信號傳遞的復雜性及其動態平衡機制。

與許多依賴配體-受體模式的發育信號通路不同，Hippo通路迄今尚未發現明確的配體和受體。相較之下，它更像是一個多種信號的“整合器”，能夠在不同條件下接收并解析來自多個層面的上游信號。文章系統梳理了已知的Hippo通路上游調控信號，包括物理刺激、結構信號、化學分子以及應激壓力等。此外，文章還指出，在哺乳動物中，這些上游信號大多通過細胞系的體外實驗被鑒定，尚不清楚它們在發育過程中是否直接參與器官尺寸的調控。這一關鍵問題仍有待更多在體實驗提供進一步驗證。

在器官發育、穩態維持和組織再生過程中，Hippo通路不僅通過動態調節細胞增殖與存活來影響細胞數量，還在細胞命運決定、運動及遷移中發揮重要的調控作用。文章從整體視角系統闡述了Hippo通路在這些關鍵環節中的核心機制與功能，并以肝臟、心臟和大腦等典型器官為例，探討其在不同發育情境下的精確調控作用。在肝臟中，Hippo通路決定肝細胞與膽管細胞的命運，通過精確調控細胞增殖促進組織修復；在心臟中，Hippo通路調節心肌細胞的增殖和冠脈的發育，其活性的動態變化對損傷后心臟再生和功能恢復至關重要；在大腦中，Hippo通路調節神經前體細胞的增殖與分化，為中樞神經系統的發育提供精細的調控。此外，文章還進一步探討了Hippo通路在器官再生及相關疾病治療中的潛在應用前景。

文章最后指出，盡管Hippo通路的分子框架已較為完整，但其上游信號的整合機制、時空動態特性以及非經典信號的調控模式仍需深入研究。通過精準調控Hippo信號通路，未來有望實現對組織增殖和分化的精確控制，為器官損傷修復及退行性疾病治療提供全新策略，同時推動組織工程與器官再生領域的進一步發展。

復旦大學生物醫學研究院直博生鐘振興為本文第一作者，余發星研究員為通訊作者。相關研究得到了國家自然科學基金（32425017，32370770）、科技部重點研發計劃（2020YFA0803202）和上海市衛健委項目（2022XD049）資助。

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