來源：丁香學術

葡萄糖代謝是支撐腫瘤快速增殖的核心能量來源。近年來，抑制糖代謝（如低碳水化合物飲食）逐漸成為一種被廣泛關注的潛在抗腫瘤策略。然而，在腫瘤治療中，僅控制腫瘤生長并不能有效改善患者預后，遠處轉(zhuǎn)移才是導致高死亡率的根本原因。

葡萄糖剝奪對細胞而言是一種重要的代謝應激。一個關鍵問題是：在限制葡萄糖代謝的過程中，是否可能在某些條件下反而促進腫瘤遠端轉(zhuǎn)移？近年來研究提示，靶向葡萄糖代謝不僅影響腫瘤能量供給，也可能激活多種應激反應，改變腫瘤微環(huán)境組成，特別是影響免疫調(diào)控機制。然而，目前尚缺乏系統(tǒng)研究探討糖代謝干預對遠端免疫環(huán)境和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的影響。

2025 年 7 月 15 日，中山大學生命科學學院鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊在Cell上發(fā)表了題為

「Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exoso

mal TRAIL」

該研究聚焦腫瘤糖代謝干預與免疫微環(huán)境間的復雜互作網(wǎng)絡，首次揭示低碳水化合物飲食或腫瘤葡萄糖代謝缺陷通過重塑肺部先天免疫環(huán)境促進腫瘤轉(zhuǎn)移的機制，并提出血漿外泌體 TRAIL 可作為一種有效的生物標志物，精準識別具有肺轉(zhuǎn)移風險的肝癌患者。

研究首先分析了 15 種腫瘤類型的大規(guī)模患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝活性較低的患者術后兩年內(nèi)復發(fā)風險顯著升高。在肝癌患者中，術后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者的腫瘤組織葡萄糖代謝顯著低于未轉(zhuǎn)移者。在多種小鼠腫瘤模型中，研究者進一步證實，無論是通過低碳水化合物飲食還是遺傳干預降低腫瘤糖代謝水平，均顯著增強肺轉(zhuǎn)移傾向。

需要強調(diào)的是，轉(zhuǎn)移增加并非由于葡萄糖剝奪增強了腫瘤細胞自身的遷移能力，而是葡萄糖代謝缺陷的細胞通過「旁觀者效應」促進鄰近代謝正常腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力。

機制研究顯示，葡萄糖剝奪誘導腫瘤細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活 E3 泛素連接酶 HRD1，促進 TRAIL 在 K63 位點的泛素化修飾，并通過 ESCRT 復合體將其包裝入外泌體。該類外泌體攜帶的 TRAIL 釋放至肺部后，可誘導 PVR? 巨噬細胞極化，進而通過 PVR–TIGIT 軸耗竭肺部 NK 細胞功能，從而建立有利于腫瘤定植的免疫微環(huán)境。在多個動物模型中，阻斷 TIGIT 可顯著降低肺部轉(zhuǎn)移負擔，且對原位腫瘤生長亦有抑制作用，提示 TIGIT 可能成為代謝應激相關轉(zhuǎn)移的干預靶點。

研究還發(fā)現(xiàn)，血漿外泌體中 TRAIL 的表達水平可作為預測肝癌術后肺轉(zhuǎn)移的有效生物標志物，其敏感性和特異性優(yōu)于傳統(tǒng)的 AFP 及腫瘤體積指標，未來有望應用于轉(zhuǎn)移高風險患者的早期篩查與精準管理。

圖 葡萄糖剝奪塑造肺部轉(zhuǎn)移前生態(tài)位

該研究工作從臨床現(xiàn)象出發(fā)，結(jié)合多組學與體內(nèi)實驗證據(jù)，系統(tǒng)揭示了葡萄糖限制可通過外泌體-免疫軸重塑遠端免疫環(huán)境、促進轉(zhuǎn)移的機制，并提出 TIGIT 通路作為聯(lián)合干預靶點，具有重要的基礎研究價值和臨床轉(zhuǎn)化潛力。

這些研究結(jié)果提示，在腫瘤治療或預防中，應謹慎評估代謝干預的系統(tǒng)性影響。對于腫瘤患者而言，過度「控糖」可能帶來轉(zhuǎn)移風險；對于尚未確診但存在潛在病灶的個體而言，極端的低碳水飲食亦可能為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。

該研究由中山大學生命科學學院鄺棟明教授、魏瑗副教授為通訊作者，吳財源博士、黃春祥博士、中山大學腫瘤防治中心勞向明主任醫(yī)師為共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院陳磊教授、中國科學技術大學劉連新教授、中山大學鄭利民教授等為該研究提供了重要支持。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00728-7

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