【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫藥大學中藥學院等研究團隊合作近期發表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示龍膽苦苷通過調節 Keap1-Nrf2 通路和抑制角質形成細胞活化改善小鼠的銀屑病樣皮膚損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

銀屑病是一種全身性免疫介導的慢性皮膚病。盡管已開發出許多治療銀屑病的新策略，但臨床上治療銀屑病的需求仍然很大。從北川龍膽草中提取的龍膽苦苷（Gentiopicroside，GPS）具有多種藥理活性，包括抗炎、抗氧化和抗病毒活性。在這項研究中，我們探討了GPS在咪喹莫特（IMQ）誘導的銀屑病小鼠模型中的潛在作用及其內在機制。在小鼠剃光的背部涂抹IMQ7天，同時局部涂抹或不涂抹1%或2%GPS乳膏。結果表明，涂抹GPS能明顯改善銀屑病樣皮損；GPS的效果優于鈣泊三醇。GPS能糾正皮損處的免疫細胞浸潤和角質細胞活化，并能明顯抑制體外TNF-α/IFN-γ刺激的人角質細胞（HaCaT）活化。對經GPS處理和未經GPS處理的角質細胞進行的蛋白質組分析表明，GPS可調節Keap1-Nrf2通路，而Keap1-Nrf2是調節氧化應激和炎癥的最重要通路。我們證實，GPS能調節HaCaT細胞中p62和Keap1的蛋白表達，誘導Nrf2核轉位，繼而轉錄Nrf2下游抗氧化基因。此外，GPS的抗氧化作用在Nrf2-/-角質形成細胞中消失。與此同時，Nrf2-/-小鼠的GPS抗氧化作用也會減弱。

圖文摘要

【前言】

銀屑病的發病機制復雜多變，包括角質細胞異常分化和增生，免疫細胞過度浸潤，促炎細胞因子增加。角質形成細胞在銀屑病的病理生理學中起著至關重要的作用，它分泌促炎細胞因子和趨化因子，從而吸引免疫細胞加重局部組織炎癥，從而加劇銀屑病皮膚微環境的炎癥狀態。作為直接暴露于外部環境的器官，皮膚與紫外線輻射和長期壓力條件等無氧自由基密切接觸。一些研究表明，氧化應激是銀屑病發病的驅動因素，并強調氧化應激可作為治療銀屑病的潛在療法。Keap1-Nrf2軸是細胞對氧化應激反應的主要調節器，也是銀屑病、特應性皮炎和炎癥性腸病等多種疾病的重要病理機制之一。生理學上，在非應激條件下，Keap1會迅速降解Nrf2，從而抑制Nrf2的活性。在氧化應激條件下，Keap1-Nrf2復合物變得不穩定，從而使游離的Nrf2發生磷酸化，隨后Nrf2發生核轉位，進而誘導其靶基因（如HO-1、NQO1和GCLM）的表達，從而發揮抗氧化作用。

盡管已經開發出許多治療銀屑病的新策略，但臨床上對銀屑病的治療仍有很大的需求。天然產物及其結構類似物歷來為藥物治療做出了重大貢獻。從大自然中提取的藥物結構多樣，不良反應較少，為治療銀屑病提供了新的治療機會。龍膽苦苷（GPS）是從北川龍膽草中提取的一種鳶尾苷。大 量研究表明，GPS具有一系列生物活性，如抗炎、抗氧化和保護肝臟等。盡管有報道稱GPS具有治療糖尿病傷口愈合和銀屑病等皮膚病的潛力，但治療銀屑病的藥理機制仍有待充分闡明。最近的研究表明，GPS可通過Nrf2介導的抗氧化途徑對來氟米特和/或甲氨蝶呤治療的關節炎大鼠產生保肝作用。這些結果啟發我們從抗氧化劑和抗炎劑的角度來揭示GPS治療銀屑病的機制。

在本研究中，我們首先研究了GPS對咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型和TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT細胞的保護作用。其次，我們對皮膚組織和HaCaT細胞進行了蛋白質組學分析，以挖掘GPS改善銀屑病的潛在機制。接下來，我們重點研究了Keap1-Nrf2通路，以充分說明GPS治療銀屑病的機制。因此，我們的研究將闡明GPS治療銀屑病的明確機制，支持其未來在臨床上的應用。

【結果部分】

1.GPS 緩解IMQ 誘導的銀屑病小鼠模型的皮損狀況。

2.GPS 改善IMQ 誘導的銀屑病皮損的微環境。

3.GPS 促進銀屑病小鼠皮膚中抗氧化蛋白的表達。

4.GPS 抑制 TNF-α/IFN-γ 誘導的 HaCaT 細胞的活化。

5.GPS促進 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 細胞中抗氧化能力。

6.GPS 激活 Keap1-Nrf2 信號通路，保護受 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 細胞。

7.GPS 通過 Nrf2 改善 IMQ 誘導的銀屑病小鼠癥狀。

【結論與討論】

在這項研究中，我們證實了GPS乳膏可以改善IMQ誘導的小鼠模型的銀屑病皮損。隨后，我們闡明了GPS通過調節Keap1-Nrf2通路抑制HaCaT細胞的活化。此外，我們還發現GPS能以Nrf2依賴性方式改善銀屑病樣皮損。我們的研究不僅揭示了GPS治療銀屑病的潛在藥理機制，而且有助于開發治療銀屑病的天然產物衍生藥物。

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