熱度持續攀升的KRAS G12D領域，卻不斷傳出糟糕的消息。

3月5日，據外媒消息，BMS已經放棄開發KRAS G12D抑制劑MRTX1133，原因是前景堪憂。用BMS相關人士的話說，“藥代動力學數據高度可變且不理想”。

這并非KRAS G12D賽道的第一個壞消息。過去幾年，其它先驅也是亞歷山大——恒瑞醫藥、安斯泰來的主打分子，都出現了響應率極低的現象，成功希望渺茫。

如今，隨著又一位重磅選手折戟，無疑給KRAS G12D領域敲響了警鐘，尤其是對于處在跟隨階段的國內藥企來說。

Insight數據庫顯示，目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有64款，其中中國有39款在研，涉及勁方醫藥、艾力斯、益方生物、齊魯制藥等藥企。

很顯然，這些國內跟隨的選手需要進一步審視其KRAS G12D分子的結構。

當然，先驅接連失利也并非全是壞消息。畢竟，對于后來者來說，如果表現給力，就有可能實現超車，從跟隨者變成領跑者。

國內企業，要加油了！

/ 01 / 地獄難度突圍不易

BMS的“翻車”，在情理之中。

一直以來，KRAS都被稱作“不可成藥靶點”，直到KRAS G12C抑制劑的出現，才打破了這一“魔咒”。受此鼓舞，更多藥企開始將目光投向KRAS的其他突變位點，甚至是泛KRAS抑制劑的研發。

然而，研發難度也在進一步升級。KRAS G12D抑制劑的研發難度，相比KRAS G12C要高出不少。

KRAS靶向藥的研發難點在于，KRAS蛋白缺乏明顯的結合位點。KRAS G12C抑制劑的解決之道是，通過共價結合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，從而發揮抑制效應。

但KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變為天冬氨酸，而不是半胱氨酸。由于KRAS G12D無法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進行共價結合，因此需要新的方法來開發具有高親和力和類藥性效力的選擇性抑制劑。

MRTX1133是在KRAS G12C藥物Adagrasib的基礎上，通過采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架進行篩選和優化得到的分子。

理論上，MRTX1133可以通過非經典氫鍵和離子對相互作用占據Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態結合，從而抑制KRAS G12D的活性。

但這也僅停留在理論基礎層面。盡管在體外模型中，MRTX1133一度顯示出高效的抑制活性和強大的抗腫瘤作用，但最終仍然“翻車”了。

這也從側面凸顯了，KRAS靶點的突圍絕非易事。

/ 02 / 先驅都有點壓力

MRTX1133的失敗，在情理之中，卻在意料之外。

畢竟，MRTX1133的原研藥企Mirati，可以說是對KRAS靶點最熟悉的生物技術公司之一。

2022年12月，Mirati的MRTX849獲批上市，成為全球第二款KRAS G12C抑制劑，僅次于安進。憑借在KRAS領域的領先地位，Mirati一直以來都不缺乏求購者。早在2021年，英國《金融時報》就報道稱，默沙東有意并購Mirati。

在MRTX849成功獲批的同時，MRTX1133正是Mirati主攻的第二個分子。因此，在這樣的背景下，MRTX1133的失敗還是讓人頗感意外。

但正如前文所說，這也恰恰凸顯了KRAS G12D抑制劑研發的超高難度。不只是Mirati，包括安斯泰來、恒瑞醫藥等進展較快的分子，也都遇到了麻煩。

安斯泰來一度也被視為KRAS G12D領域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解劑ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大會上公布的數據令人失望。

在1期臨床試驗中，98名患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%。即便剔除最低療效劑量組，ORR也僅有17%，且提升空間似乎有限。因為在1期臨床中，高劑量組的毒副作用令人擔憂。

目前，安斯泰來仍在推進ASP3082的研發，但同時也留有后手，聚焦于另一種G12D降解劑ASP4396。

而恒瑞醫藥比安斯泰來更早遇到了療效不足的問題。其在2023年ESMO大會上公布的一項1期臨床試驗顯示，在13例可評估的KRAS G12D突變晚期實體瘤患者中，HRS-4642僅觀察到1例部分緩解。

盡管樣本量較小且尚未確定最佳劑量，但1例患者出現嚴重的肝酶升高，引發了對治療窗口的擔憂——因為G12C抑制劑也存在肝毒性問題。此外，17%的患者出現3級及以上的高膽固醇血癥。

可以說，挑戰無時無刻不在伴隨著KRAS G12D領域的先驅們。

/ 03 / 是危也是機

當然，這并不意味著KRAS G12D的前景渺茫，希望的火種仍在延續。

另一位先驅Revolution的RMC-9805仍然被市場寄予更高期待。在去年的Triple會議上，RMC-9805顯示出較好的前景。

RMC-9805針對二線及以后的胰腺癌患者，總體緩解率達到了30%，這在胰腺癌治療中屬于較為突出的水平。對于接受化療后的二線及以上胰腺癌患者，有效的治療方案非常稀缺，二線標準治療的化療藥物有效率僅為6%-17%。

在與泛KRAS抑制劑的競爭中，RMC-9805的療效也與之相當。

Revolution進展更快的泛KRAS抑制劑RMC-6236，在攜帶KRAS G12X突變的胰腺癌患者中，ORR為36%，在攜帶任何RAS突變的患者中，ORR為27%。

此外，RMC-9805的安全性表現似乎比RMC-6236更為出色。因此，盡管泛KRAS抑制劑RMC-6236的研發進度領先，但RMC-9805仍是KRAS G12D領域的希望所在。

不同分子表現差異巨大，自然是因為設計理念的不同。在市場看來，Revolution項目表現突出的關鍵在于，它們均針對KRAS的“ON”狀態。

KRAS在正常情況下像一個開關，可以在“ON”和“OFF”狀態之間切換。當它處于“ON”狀態時，結合了GTP，向細胞內傳遞生長和分裂的信號；信號消失后，它將GTP水解為GDP，轉為“OFF”狀態。因此，抑制KRAS的“ON”狀態能夠取得更好的效果。

當然，這僅是一種猜測，RMC-9805的未來仍需更多數據來證明。但至少，這反映出，不同設計理念的KRAS G12D抑制劑的后來者，仍有脫穎而出的希望。

在國內入局KRAS G12D領域的選手中，包括和譽醫藥、加科思等，這些企業在小分子領域均具有較強的實力，且執行力出色，因此未來的發展也值得期待。

那么，誰會率先突圍呢？