近日 ， 贛南醫科大學張書永教授團隊 聯合鄭勇研究員 、王烈峰教授等多學科團隊，在Cell Reports Medicine發表 了題為：Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer的 研究成果。該團隊創新性的構建了“腫瘤類器官-多組學分析-高內涵藥物篩選-PDX體內驗證”四位一體的研究平臺，揭示新型DR5靶向抗體偶聯藥物Oba01聯合CDK抑制劑在微衛星穩定/錯配修復正常（ MSS/ pMMR ）晚期結直腸癌中的協同治療機制，為這類臨床難治型腫瘤提供了極具轉化前景的治療新方案。

結直腸癌（ Colorectal Cancer， CRC ）是全球發病率第三大、致死率第二的惡性消化道腫瘤，其治療面臨嚴峻挑戰。根據分子分型特征，約 15% 的患者表現為微衛星高度不穩定（ MSI-H/ dMMR ），這部分患者雖可受益于 PD-1/PD-L1 抑制劑一線治療，但總體有效率仍不足 50% 。而占比高達 85% 的 MSS/ pMMR 亞型患 者則面臨更大的治療困境：其腫瘤微環境呈現顯著免疫抑制特征，導致對免疫治療基本無效。現有標準治療方案以化療聯合抗 EGFR/VEGF 靶向治療為主，但普遍存在耐藥性強、療效有限的問題，患者 5 年生存率長期低于 15% ，開發新型治療策略迫在眉睫。

抗體藥物偶聯物（ Antibody-drug conjugates, ADC ）是近年來腫瘤精準治療領域的熱門研究方向之一。 通過巧妙結合抗體的靶向性和細胞毒素的殺傷力，展現出顯著的臨床優勢。 死亡受體 5 （ Death receptor 5 , DR5 ） 作為調控細胞凋亡的關鍵靶點 ，在多種腫瘤組織中高表達， 被認為是一種極具前景的抗腫瘤藥物靶點，具有重要臨床開發價值。 然而，目前全球范圍內不僅尚未有基于 DR5 靶點的 ADC 藥物進入臨床試驗階段，更缺乏針對 CRC 治療的獲批 ADC 藥物。這一雙重空白使得開發靶向 DR5 的 ADC 療法具有重大臨床意義。

本研究系統性地展示了從臨床樣本分析到轉化應用的全鏈條研究范式。首先基于 522 例晚期 CRC 患者隊列構建組織芯片（ tissue microarray , TMA ），結合免疫組化和臨床隊列轉錄組分析，首次證實 DR5 在 97% 的 CRC 組織中廣泛表達，提示其作為治療靶點的臨床價值。研究團隊進一步建立了涵蓋兩種分子亞型的 CRC 類器官 /PDX 模型庫，評估了自主研發的 DR5 靶向 ADC 藥物 Oba01 （已進入 I 期臨床試驗）的 臨床前 治療潛力。值得注意的是， Oba01 在 MSS 和 MSI-H 兩種亞型中均展現出顯著的體內外抗腫瘤活性。

ADC 的臨床應用關鍵是如何降低毒性 和 擴大治療窗口。其中 ， 開發基于 ADC 的聯合療法是重要策略。為此，研究團隊通過整合功能轉錄組與蛋白質組學分析，結合化學抑制劑及遺傳學功能驗證，創新性地發現 CDKs 通路是增強 Oba01 療效的關鍵協同靶點。基于這一發現，團隊利用高通量藥物篩選平臺成功開發出 Oba01 與 CDK4 抑制劑阿貝西利（ Abemaciclib ）的優化組合方案，該聯合治療不僅表現出顯著的協同效應，還具備大幅擴大治療窗口的潛力。這一突破性發現為臨床治療選擇有限的晚期 CRC 患者，尤其是目前缺乏有效治療手段的 MSS/ pMMR 型患者，提供了具有重要轉化價值的精準治療新策略。

贛南醫科大學心腦血管疾病防治教育部重點實驗室實驗師 （ 基礎醫學院 2021 級 碩士研究 生 ） 周冬冬和基礎醫學院 2022 級 碩士研究生肖友伴、同濟大學附屬醫院楊浦醫院湯二將博士和復旦大學基礎醫學院博士研究生王文君為本論文的共同第一作者。贛南醫科大學心腦血管疾病防治教育部重點實驗室 / 基礎醫學院張書永教授、鄭勇研究員、王烈峰教授為本文的通訊作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00231-9

制版人：十一

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