非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移（包括腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移）是NSCLC患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其治療也面臨巨大挑戰(zhàn)。由于腦瘤樣本的稀缺性以及獲取過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)性，我們對(duì)CNS轉(zhuǎn)移中的獨(dú)特分子特征和生物標(biāo)志物的了解仍然有限。傳統(tǒng)組織活檢存在侵入性高、難以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)等局限，而液體活檢技術(shù)的應(yīng)用為解決這一難題提供了新手段。在既往研究中，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）已被證實(shí)在腦膜轉(zhuǎn)移的診斷和CNS腫瘤的分子特征分析方面優(yōu)于血漿ctDNA。然而，關(guān)于腦脊液ctDNA在CNS轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用潛力，仍有許多問(wèn)題亟待解決。

近日，由廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)研究結(jié)果在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表。結(jié)果顯示，在NSCLC患者中，腦脊液ctDNA在反映CNS轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷及作為獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物方面具有顯著的臨床價(jià)值。在腦膜轉(zhuǎn)移患者中，ctDNA檢出率高達(dá)84.8%，腦轉(zhuǎn)移患者的檢出率則為46.2%。在不同治療背景下，以及在不同轉(zhuǎn)移情況的患者中，ctDNA陽(yáng)性都與更短的總生存期（OS）有關(guān)。

此外，結(jié)合臨床特征與腦脊液ctDNA檢測(cè)結(jié)果，可以更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)患者生存風(fēng)險(xiǎn)。而基于腦脊液檢測(cè)到的突變進(jìn)行匹配治療及縱向監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，能更好指導(dǎo)治療策略的選擇，為患者帶來(lái)顯著的生存獲益。

文章指出，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了將腦脊液ctDNA檢測(cè)納入常規(guī)臨床實(shí)踐及未來(lái)臨床試驗(yàn)的價(jià)值。

截圖來(lái)源：The Nature Medicine

該隊(duì)列研究納入了584例合并CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者（腦轉(zhuǎn)移229例，腦膜轉(zhuǎn)移341例，疑似腦膜轉(zhuǎn)移1例），共采集了779份腦脊液樣本和302份配對(duì)腫瘤組織樣本，對(duì)其進(jìn)行全面的DNA分析，并結(jié)合患者的臨床病理學(xué)、影像學(xué)及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，以評(píng)估腦脊液ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

腦脊液ctDNA檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在584例患者中，陽(yáng)性396例，陰性188例（研究團(tuán)隊(duì)將檢測(cè)出ctDNA定義為至少發(fā)現(xiàn)一種腫瘤衍生的基因變異[體細(xì)胞數(shù)目變異或拷貝數(shù)變異]）。分析結(jié)果顯示：分析結(jié)果從多個(gè)維度支持了ctDNA的預(yù)后和指導(dǎo)治療價(jià)值。

腦脊液ctDNA反映腦轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷：

• 多種因素是腦脊液ctDNA陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，主要預(yù)測(cè)因素包括腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、腦膜轉(zhuǎn)移診斷和既往接受過(guò)兩次及以上治療。

• 在腦膜轉(zhuǎn)移患者中，ctDNA檢出率高達(dá)84.8%，且與腦脊液腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率顯著相關(guān)。

• 在腦轉(zhuǎn)移患者中，ctDNA檢出率為46.2%；與腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)<5個(gè)或僅存在非靶向病灶的患者相比，具有≥5個(gè)可評(píng)估腦轉(zhuǎn)移病灶患者的ctDNA檢出率明顯更高（64.7% vs 33.3%）；ctDNA陽(yáng)性組患者的腦病變最長(zhǎng)總直徑顯著高于陰性組（698.9 mm2 vs 357.8 mm2），且ctDNA最大變異等位基因頻率與腫瘤大小呈正相關(guān)。

腦脊液ctDNA可作為獨(dú)立預(yù)后因素：

• ctDNA陽(yáng)性患者的中位OS明顯短于ctDNA陰性患者（11.1個(gè)月 vs 21.4個(gè)月，HR 1.9，95% CI 1.56–2.39，P<0.0001）。

• 在不同治療背景下均得到了類(lèi)似的結(jié)果。其中，在初治亞組中，ctDNA陽(yáng)性和ctDNA陰性患者的中位OS分別為19個(gè)月和30.4個(gè)月；在經(jīng)治亞組中，上述兩組患者的該指標(biāo)分別為9.4個(gè)月和20.2個(gè)月；在腦膜轉(zhuǎn)移亞組中，則分別為10個(gè)月和17.4個(gè)月；在腦轉(zhuǎn)移亞組中，則分別為13.8個(gè)月和25.8個(gè)月。

• 多變量模型分析顯示，ctDNA陽(yáng)性、體能狀態(tài)不佳、腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、更大的腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷與疾病進(jìn)展，都與較差的OS相關(guān)。對(duì)各個(gè)因素逐一重復(fù)分析的結(jié)果支持腦脊液ctDNA可作為獨(dú)立預(yù)后因素。

腦脊液ctDNA在腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移患者風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用：

• 在可進(jìn)行歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)和歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（EANO-ESMO）腦膜轉(zhuǎn)移亞型分級(jí)的310例患者中，I型（依據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)或活檢陽(yáng)性來(lái)診斷）組的腦脊液ctDNA檢出率明顯高于II型（僅依據(jù)臨床表現(xiàn)和神經(jīng)影像學(xué)來(lái)診斷）組（90.4% vs 73.8%，P=0.0002），但EANO-ESMO腦膜轉(zhuǎn)移亞型分級(jí)并未預(yù)測(cè)患者的生存期。腦脊液ctDNA陽(yáng)性與中位OS更低顯著相關(guān)（10個(gè)月 vs 18.1個(gè)月，HR 1.95，95% CI 1.32–2.88，P =0.0006）。

• 在新診斷的61例腦轉(zhuǎn)移患者中，腦脊液ctDNA是一個(gè)重要的預(yù)后因素，腦脊液ctDNA陽(yáng)性患者的中位OS為17.5個(gè)月，而腦脊液ctDNA陰性患者則為41.2個(gè)月（HR 2.11，95% CI 1.07–4.18，P=0.03）。

腦脊液ctDNA可識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)腦膜轉(zhuǎn)移患者：

• 在腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，腦脊液ctDNA陰性患者的中位OS明顯長(zhǎng)于腦脊液ctDNA陽(yáng)性患者，分別為19.4個(gè)月和10.8個(gè)月。

• 對(duì)于通過(guò)腦磁共振成像（MRI）和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查診斷為僅腦轉(zhuǎn)移的患者中，有34例在長(zhǎng)期隨訪后出現(xiàn)了腦膜轉(zhuǎn)移。腦脊液ctDNA陽(yáng)性的患者在2年隨訪期間進(jìn)展為腦膜轉(zhuǎn)移的比例，顯著高于腦脊液ctDNA陰性的患者（48.5% vs 23.5%）。

腦脊液ctDNA顯示具有獨(dú)立預(yù)后價(jià)值的特異性DNA特征：

• 腦脊液ctDNA識(shí)別出88.1%的患者存在驅(qū)動(dòng)基因突變，包括EGFR（76.8%）、ALK（6.8%）、ERBB2（2.8%）和ROS1（1.3%）等基因類(lèi)型。在亞洲人群中，腦脊液ctDNA與腦轉(zhuǎn)移瘤DNA特征高度一致。

• 302例患者提供了配對(duì)的腫瘤樣本。通過(guò)對(duì)所有配對(duì)樣本（無(wú)論活檢器官如何或是否有治療史）分析后發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA與腫瘤組織之間的相關(guān)性增強(qiáng)，這表明腦脊液中特異性DNA特征可能受到臨床因素及腫瘤內(nèi)在特征的影響。

• 68.3%的患者在腦脊液中檢測(cè)到特異性突變或拷貝數(shù)變異（CNVs），這些變異在腫瘤測(cè)序中并未發(fā)現(xiàn)，主要存在于RTK/RAS、PI3K、細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）通路中。

• 腦脊液特異性基因突變與更差的中位OS相關(guān)（9.9個(gè)月 vs 15.3個(gè)月，HR 1.64, 95% CI 1.15–2.32, P=0.006）。多變量分析顯示，腦脊液特異性基因突變是生存率降低的主要驅(qū)動(dòng)因素。

腦脊液ctDNA預(yù)后模型顯示出預(yù)后價(jià)值：

• 基于已知臨床特征、腦脊液ctDNA檢測(cè)結(jié)果和富集DNA的多種特征，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)腦脊液ctDNA預(yù)后模型，納入了5項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)，包括RB1突變、腦脊液ctDNA狀態(tài)、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)及全身進(jìn)展情況，并基于這些因素，將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。

• 針對(duì)不同隊(duì)列的分析結(jié)果顯示，該模型在各隊(duì)列中均能區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)患者，且低風(fēng)險(xiǎn)患者的OS都整體更長(zhǎng)，這些結(jié)果支持該模型在NSCLC患者CNS轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分層中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

腦脊液ctDNA對(duì)治療的指導(dǎo)價(jià)值：

• 在536例攜帶基因突變可靶向治療的患者中，有329例接受了靶向治療，治療方案基于腦脊液ctDNA檢測(cè)到的分子靶點(diǎn)（207例）或僅基于組織分析（122例）的結(jié)果。

• 在腦脊液ctDNA陽(yáng)性且至少攜帶一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者中，與其他系統(tǒng)性治療相比，靶向治療顯著改善了中位OS（15個(gè)月 vs 8.6個(gè)月，P=0.003）。然而，對(duì)于腦脊液ctDNA陰性或ctDNA未檢出驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，僅基于組織分析匹配的靶向治療與其他治療方案之間的中位OS差異較小（34.9個(gè)月 vs 16.8個(gè)月，P=0.05）。

• 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腦脊液ctDNA可用于識(shí)別從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療中獲益的患者。在腦脊液ctDNA陽(yáng)性患者中，接受ICI治療的患者中位OS顯著優(yōu)于接受其他系統(tǒng)性治療的患者（17.4個(gè)月 vs 3.9個(gè)月，P=0.02）。而在腦脊液ctDNA陰性患者中，ICI治療與其他治療方案的中位OS并不存在明顯差異（25.2個(gè)月 vs 21.4個(gè)月，P=0.6）。

• 在294例攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變并接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者中，79例患者在腦脊液中檢測(cè)到耐藥突變。在這79例患者中，分別有24例和9例患者接受了針對(duì)靶向耐藥和脫靶耐藥突變的二線靶向治療。接受匹配治療的患者中位OS明顯優(yōu)于未接受匹配耐藥突變的靶向治療的患者（14.3個(gè)月 vs 6個(gè)月，P=0.018）。這表明在臨床實(shí)踐中，腦脊液ctDNA檢測(cè)可作為CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)組織活檢的替代方法。

• 長(zhǎng)期縱向分析顯示，共122例患者接受了至少兩次腦脊液ctDNA檢測(cè)，結(jié)果顯示其可以監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展過(guò)程，發(fā)現(xiàn)與CNS進(jìn)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因突變并指導(dǎo)后續(xù)治療，這表明腦脊液ctDNA縱向動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在CNS疾病進(jìn)展中具有潛在價(jià)值。

總之，該研究表明，腦脊液ctDNA能反映CNS轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷，并可作為獨(dú)立的預(yù)后生物標(biāo)志物，也可結(jié)合臨床特征預(yù)測(cè)患者風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)治療具有指導(dǎo)意義。

參考資料：

[1]Zheng, MM., Zhou, Q., Chen, HJ. et al. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03538-5

來(lái)源 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

撰文 | 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

編輯 | 木白

版權(quán)說(shuō)明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。