【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫藥大學藥學院、上海中醫藥大學第七人民醫院神經內科等研究團隊合作近期發表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9)的一篇文章，揭示人參皂苷Rg1通過激活mTOR信號抑制自噬，減輕小鼠腦缺血/再灌注損傷。

【期刊簡介】

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【題目及作者信息】

Ginsenoside Rg1 mitigates cerebral ischaemia/reperfusion injury in mice by inhibiting autophagy through activation of mTOR signalling

再灌注損傷不同于缺血性損傷，當先前缺血的腦組織中的血流恢復時，就會發生再灌注損傷，進一步損害神經元和其他細胞，使損傷惡化。目前缺乏專門減輕腦缺血/再灌注（I/R）損傷的藥物和治療干預措施。人參皂苷Rg1（Rg1）是從人參C.a.Meyer中分離出來的一種原人參三醇型皂苷，已被發現可以保護大腦免受I/R損傷，但其復雜的保護機制仍有待闡明（背景和目的）。許多研究表明，自噬在I/R過程中對保護腦組織起著至關重要的作用，并正在成為一種有前景的有效治療策略。在這項研究中，我們研究了Rg1是否通過調節自噬在體外和體內保護I/R損傷。建立了MCAO和OGD/R模型。SK-N-AS和SH-SY5Y細胞接受OGD，然后用Rg1（4~32μM）再灌注。MCAO小鼠注射Rg1（30 mg·kg-1·d-1）。在手術前和手術當天進行3天的腹腔注射。Rg1治療在體外和體內均顯著減輕了缺血/再灌注損傷。此外，我們證明自噬的誘導有助于I/R損傷，Rg1在體外和體內腦I/R損傷模型中都能有效抑制I/R損傷。Rg1通過多個步驟抑制自噬，包括阻礙自噬啟動、誘導溶酶體功能障礙和抑制組織蛋白酶酶活性。我們發現mTOR激活在介導Rg1對自噬的抑制作用中起著關鍵作用。用自噬誘導劑和mTOR特異性抑制劑Torin-1治療顯著逆轉了Rg1對自噬的影響，降低了其在體外和體內對I/R損傷的保護作用（結果）?？傊?，我們的研究結果表明，Rg1可能通過激活mTOR信號抑制自噬，成為一種有前景的抗腦I/R損傷藥物（結論）。

【前言】

缺血性卒中約占所有卒中病例的87%，由血栓形成引起的動脈閉塞引起，對全球死亡率和殘疾有重大影響。在腦缺血期間，缺氧和缺糖會損害細胞代謝。由于其高能量需求，神經元特別容易受到缺血性損傷。能量供應不足會擾亂細胞過程，如離子運輸和神經遞質釋放，導致細胞功能障礙，最終導致細胞死亡。目前，血管再通的主要方法包括靜脈溶栓治療（IVT），在4.5?h從癥狀發作開始，在24小時內使用機械血栓切除術進行血管內血栓切除術（EVT）。雖然這些干預措施有效地使血管系統再通并改善了急性缺血性卒中的預后，但大約50%的患者仍然患有缺血/再灌注（I/R）損傷。再灌注損傷不同于缺血性損傷，當血流恢復到以前缺血的腦組織時，就會發生再灌注損傷，這會進一步損害神經元和其他細胞，使損傷惡化。此外，這種損傷涉及術后并發癥，如腦水腫、神經元細胞死亡和血腦屏障破壞。不幸的是，目前缺乏專門針對緩解I/R損傷的藥物和治療干預措施。因此，迫切需要探索新的藥物來應對I/R損傷帶來的挑戰。

I/R損傷的進展涉及多種機制，包括活性氧（ROS）的產生、免疫反應的激活和細胞死亡程序的啟動。值得注意的是，越來越多的證據表明，大自噬，也稱為自噬，在I/R過程中對保護腦組織起著至關重要的作用。自噬是一個高度保守的過程，涉及受損或功能失調的細胞成分的降解和回收。自噬在缺血和再灌注期間作為細胞對應激條件的反應而被激活，但其作用仍有爭議。先前的研究表明，自噬流中斷是腦組織線粒體損傷、ROS過度產生和炎癥加重的原因，表明自噬在I/R過程中起著保護作用。然而，自噬的持續激活可能導致神經元自噬細胞死亡，而自噬抑制劑，如3-MA，有效地保護神經元細胞免受I/R損傷。因此，在腦I/R損傷期間適當調節自噬對于改善預后結果非常重要。

在本研究中，我們證明了自噬是由I/R激活的，這在體外和體內模型中都會導致腦損傷。此外，我們發現人參皂苷Rg1（Rg1）是一種從人參C.a.Meyer中分離出來的原人參三醇型皂苷，能有效抑制自噬，在體外和體內提供保護，防止I/R損傷。值得注意的是，我們發現Rg1介導的自噬抑制機制與AKT/mTOR/ULK1通路的激活和溶酶體功能障礙的誘導有關。因此，Rg1可能是一種有前景的抗I/R損傷的候選藥物，具有與溶栓和基于溶栓的干預措施結合用于治療缺血性卒中的臨床應用潛力。

【結果部分】

1.Rg1對I/R損傷的保護作用。

2.Rg1抑制自噬，激活AKT/mTOR/ULK1通路。

3.Rg1通過激活mTOR介導自噬。

4.Rg1抑制溶酶體功能和組織蛋白酶酶激活。

5.Rg1通過激活mTOR來抑制溶酶體功能。

6.Rg1處理的MCAO小鼠自噬調節因子的IHC染色分析。

7.Torin-1破壞了Rg1對MCAO小鼠I/R損傷的保護作用。

【結論與討論】

綜上所述，本研究探討了人參皂苷Rg1對腦I/R損傷的保護作用的分子機制。其中，Rg1通過抑制mTOR依賴的自噬，有效抑制I/R誘導的自噬來發揮其保護作用。然而，還需要更多的研究來充分了解Rg1對自噬影響的復雜分子機制，并探索其作為腦I/R損傷治療藥物的翻譯潛力。

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