研究背景

顱咽管瘤約占顱內腫瘤的2-5%。1984年，顱咽管瘤被分為兩種不同的組織病理學亞型：造釉細胞型和乳頭型。2015年，全外顯子測序分析發現，高達95%的乳頭型顱咽管瘤攜帶BRAF V600E突變。WHO在2021年將造釉細胞型（CTNNB1）和乳頭型（BRAF）顱咽管瘤重新分類為不同的病理實體。之前，顱咽管瘤的標準治療包括最大限度的安全切除，隨后進行放療以控制殘留病灶。然而，盡管為了避免垂體損傷而采取較為保守的手術方法，輔助放療仍與高達20%的垂體功能障礙風險相關。通過放療技術，次全切除后的總體生存率和無進展生存率與前期全切除相比沒有顯著差異。然而，進行性內分泌缺陷、下丘腦功能障礙、認知下降、腦血管病變和繼發性惡性腫瘤仍然存在，并對生活質量產生顯著影響。全身治療尚未成為標準治療。

BRAF V600E突變的一致性使其成為分子靶向治療的理想靶點。BRAF抑制劑以及MEK抑制劑已在黑色素瘤和黑色素瘤腦轉移中成功應用，副作用可接受，但在顱咽管瘤中僅限于治療腫瘤醫生的酌情使用。

本研究展示了兩名連續接受次全手術切除并至少6個月BRAF/MEK抑制劑治療、避免放療的乳頭型顱咽管瘤患者的腫瘤學結果，并探討了在BRAF/MEK抑制劑時代可能考慮的其他策略。

研究方法

在一項多機構回顧性病例系列中，識別并分析了兩名連續接受次全切除和輔助BRAF/MEK抑制劑治療、未接受放射外科治療的乳頭型顱咽管瘤患者。記錄了患者的人口統計學數據。獲取了術前和術后的影像學特征，包括術前和術后的腫瘤體積分析、腫瘤位置和殘留腫瘤位置、殘留類型（囊性或結節性）以及腫瘤殘留的穩定性/消退情況。分析了對比增強結節成分和/或囊性成分的體積。記錄了手術干預數據，包括手術入路類型（經鼻或經顱）和圍術期并發癥。比較了術前和術后的內分泌障礙、視覺障礙和其他神經功能缺損。分析了全身治療信息，包括使用的BRAF/MEK抑制劑、治療持續時間、總周期數、根據CTCAE定義的3級和4級不良事件，以及全身治療劑量和藥物的調整。數據分析使用SPSS軟件進行。

研究結果

病例1：一名40歲男性患者因視力模糊6個月就診。視野檢查顯示雙顳側偏盲。腦MRI示鞍上區有一個非鈣化的腫塊，包含實性和囊性成分（圖1）。囊性成分體積為5.04 cm3，結節性成分體積為0.33 cm3。內分泌學檢查結果顯示輕度尿崩癥，已通過藥物治療控制。患者接受了手術切除的建議，并接受了內鏡下經鼻蝶的次全切除術，切除過程中發現腫瘤與視神經和垂體柄粘連。術后MRI顯示視交叉和漏斗部有腫瘤殘留。術后強化灶體積為0.72 cm3，切除率為85.7%。組織病理學和基因組學分析證實為攜帶BRAF V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。患者的雙顳側偏盲在術后主觀上立即改善，并在一個月隨訪時完全恢復。他開始接受低劑量彌凝和左旋甲狀腺素治療輕度尿崩癥和甲狀腺功能減退癥。

在多學科討論后，決定為該患者啟動BRAF/MEK雙重抑制劑治療（達拉非尼/曲美替尼）。截至報道時，患者已接受治療19個月，未出現任何CTCAE標準定義的全身毒性。連續MRI檢查顯示囊性成分完全消退，視交叉處殘留增強體積為0.07 cm3，相當于術后殘留腫瘤體積的額外98.4%減少。由于患者對BRAF/MEK抑制劑的持續反應，未接受放療治療。

圖A-B：術前MRI，囊實性病變，無鈣化。C-D：術后即刻MRI視交叉處殘留腫瘤。E-F：近期隨訪的MRI，經BRAF/MEK抑制劑聯合治療后，僅見微小強化。

病例2：一名46歲男性患者因疲勞、體重增加、多飲多尿及新發夜尿癥狀6個月就診。垂體實驗室檢查顯示完全性全垂體功能減退，需使用去氨加壓素、左旋甲狀腺素和皮質醇替代治療。視野檢查未發現任何視覺缺陷。腦MRI示視交叉后區有一個非鈣化的腫塊，包含實性和囊性成分（圖2）。術前囊性成分體積為6.18 cm3，結節性成分體積為2.29 cm3。患者接受了經額下、經終板入路的開顱手術以切除視交叉后病變。由于腫瘤與下丘腦粘連，進行了次全切除。術后腦MRI證實下丘腦殘留是唯一的殘余病灶。術后增強體積為1.23 cm3，切除率為80.1%。患者術后恢復順利。病變的組織病理學和基因組學分析證實為攜帶BRAF V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。

圖2 A-B：術前MRI，囊實性腦室內病變，無鈣化。C-D：術后即刻MRI，視交叉和下丘腦處殘留腫瘤。E-F：近期隨訪的MRI，經BRAF/MEK抑制劑聯合治療并最終停藥后，僅見微小殘留增強。

在多學科討論后，決定啟動BRAF/MEK雙重抑制劑治療（達拉非尼/曲美替尼）。患者完成了6.5個月（七個周期）的治療，之后開始出現心肌病癥狀，經超聲心動圖檢查證實射血分數降至35%。決定停用曲美替尼，患者心臟功能完全恢復。繼續單獨使用達拉非尼治療，總療程為23.5個月，之后患者選擇停止治療。此時，MRI示下丘腦處僅有0.04 cm3的殘留，相當于術后殘留腫瘤體積的額外99.2%減少。患者現已停止全身治療26.4個月，MRI未顯示復發。總隨訪時間為51個月。由于患者對BRAF/MEK抑制劑的持續反應，即使在停藥后也未接受放療治療。

基因組測序技術的進步使得可靶向的腫瘤突變得以發現，從而顯著提高了靶向治療的療效，并改變了腫瘤治療的模式。BRAF V600E突變已在多種腫瘤中被發現，包括黑色素瘤、多形性黃色星形細胞瘤、神經節膠質瘤和乳頭型顱咽管瘤。BRAF V600E突變與乳頭型顱咽管瘤診斷之間的強關聯性引發了關于使用BRAF和MEK抑制劑作為治療的討論。

最近，Brastianos等人完成了首項非隨機臨床試驗，研究了聯合BRAF和MEK抑制劑在組織病理學和基因組測序證實的V600E突變乳頭型顱咽管瘤中的安全性和有效性。研究顯示，術后28天的聯合BRAF和MEK抑制劑輔助治療對腫瘤反應顯著。由于毒性限制，三名患者不得不提前終止治療。治療后體積分析顯示，殘留腫瘤的結節增強部分和囊性部分均出現反應，12個月無進展生存率為87%，24個月無進展生存率為58%。目前尚不清楚是否存在BRAF/MEK抑制劑治療后的內分泌病變。該研究提供了初步的前瞻性數據，支持BRAF和MEK抑制劑用于治療乳頭型顱咽管瘤。然而，關于BRAF和MEK抑制劑治療的多個問題仍然存在，特別是關于輔助放射外科的必要性、無不良事件患者的治療持續時間以及神經外科管理的作用。

由于顱咽管瘤起源于垂體漏斗部，40-87%的患者在就診時至少存在一種內分泌缺陷。然而，對于仍保留部分腺體功能的患者，手術干預的目標是在保留漏斗部和下丘腦的前提下進行最大限度的安全切除，以避免醫源性全垂體功能減退。術后放療通常用于控制殘留腫瘤，但高達94%的患者在接下來的5年內會出現放療引起的新發或進行性內分泌病變。通過輔助BRAF和MEK抑制劑控制疾病，避免輔助放療的需求，可能會帶來更好的內分泌結果。盡管病例2的患者在就診時垂體功能較差，但在病例1中通過次全切除聯合BRAF和MEK抑制劑治療（未進行輔助放療）成功保留了患者的基線功能。

本研究中，兩名患者分別接受了19.3個月和23.7個月的輔助BRAF/MEK抑制劑治療，隨訪22.3個月和51.2個月后均未出現復發。可以理解的是，并非所有患者都能耐受長期治療，因為約46%的患者會出現CTCAE 3級和4級不良事件。病例2出現了心臟毒性，射血分數顯著下降，但在停用MEK抑制劑后完全恢復。他在單獨使用BRAF抑制劑治療17個月后選擇停藥。雖然更長的治療時間可能提高控制率，但單藥治療的持續腫瘤控制提供了一種替代治療模式。這也引發了關于初始聯合治療與單藥治療BRAF和/或MEK抑制劑的必要性的討論。兩名患者在開始治療后均未出現內分泌功能下降。

通常，乳頭型顱咽管瘤的診斷在術前被正確推測，一項研究中的準確率高達90%。基于BRAF/MEK抑制劑治療的安全性和有效性，探索新的治療模式對于最大化患者療效至關重要。本研究中兩例患者和Brastianos臨床試驗中顯示的BRAF/MEK抑制劑治療的優異控制率表明，應考慮更保守的治療方案。在兩例患者中，術前確定手術目標是診斷BRAF V600E突變，并僅切除易于切除的腫瘤部分，而無需對關鍵神經血管結構進行顯著剝離。可以提出在所有病例中進行最大限度安全切除的觀點，因為較小的術后殘留可能會增加靶向治療的效果或減少所需劑量，盡管在保守切除的兩例患者中均觀察到顯著反應。另一種情況是，一例患者的經驗報告描述了僅使用BRAF/MEK抑制劑對推測的乳頭型顱咽管瘤進行經驗性治療，顯示出良好的影像學和神經內分泌結果。在兩例患者中，均進行了次全切除以減壓視神經，隨后進行了長期的BRAF/MEK抑制劑治療，無需輔助放療。這與作者團隊之前治療的一名患者形成對比，該患者在BRAF/MEK抑制劑常規使用之前就診，術前垂體功能正常。盡管手術技術上無并發癥且實現了全切除，術中未發現垂體、漏斗部或下丘腦受損，但患者術后出現了嚴重的全垂體功能減退。這突出了一個重要的討論點，即盡管術前特征支持全切除且神經內分泌并發癥風險較低，但風險并非為零。可能更大程度的手術減瘤后對BRAF/MEK抑制劑的反應會更顯著，但這需要進行風險-效益分析。基于BRAF/MEK抑制劑反應的更保守方法可能避免了患者術后全垂體功能減退。

本系列研究并不旨在提出一種嚴格的治療模式供所有治療乳頭型顱咽管瘤的醫生遵循。在作者團隊治療的少數患者中觀察到的成功使作者更傾向于在初始手術管理中采取更保守的策略，并對疑似乳頭型顱咽管瘤的輔助放療持更謹慎的態度。然而，需要注意的是，作者團隊位于大容量的診療中心，神經腫瘤學、放射腫瘤學、內分泌學和神經外科醫生對采取更保守的初始管理感到放心，因為中心在靶向治療進展后可能需要的挽救性切除和/或放射外科方面有豐富的經驗。

結論

在大多數乳頭型顱咽管瘤中發現BRAF V600E突變為當前標準治療模式提供了多種潛在的調整空間，這些模式通常包括手術切除和輔助放療。通過組織學確認后，啟動至少6個月的雙重BRAF/MEK抑制劑治療（如果患者能夠耐受），并在沒有影像學進展的情況下避免輔助放療，可能會帶來更好的腫瘤學、視覺和神經內分泌學結果。這些不斷發展的治療模式中存在許多尚未解答的細微問題，包括聯合治療與單藥治療的效用以及獲得持久反應所需的精確治療持續時間。

參考文獻：Damante Mark., Cua Santino., Kreatsoulas Daniel., Giglio Pierre., Ghalib Luma., Biswas Chandrima., Wu Kyle C., Prevedello Daniel M.(2025). Papillary craniopharyngioma management in the era of BRAF and MEK inhibition. J Neurooncol, doi:10.1007/s11060-025-04969-3