一夜之間，GLP-1領(lǐng)域炸開(kāi)了鍋。此前在Amylin（胰淀素）領(lǐng)域深耕的諾和諾德，突然調(diào)轉(zhuǎn)船頭，選擇license in了禮來(lái)一直在走的GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)激動(dòng)劑路線，并且交易對(duì)方還是一家中國(guó)藥企——聯(lián)邦制藥。

本次BD交易，單單一條管線，首付款就達(dá)到了2億美元，后續(xù)的里程碑付款更是達(dá)到18億美元，此外還有一定的銷售百分比分成。

本次交易是GLP-1減重研發(fā)領(lǐng)域非常重要的一個(gè)標(biāo)志，在諾和諾德cagrisema臨床三期不達(dá)預(yù)期之后，它反應(yīng)迅速地調(diào)整了自身的戰(zhàn)略，選擇引進(jìn)管線去完成之后的相關(guān)布局，三靶點(diǎn)的管線價(jià)值，也因此水漲船高起來(lái)。

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諾和諾德的起伏波折

諾和諾德的GLP-1司美格魯肽抑制劑想必不用過(guò)多介紹，已經(jīng)在商業(yè)化放量上大出風(fēng)采，糖尿病和減重兩種劑型相加，司美格魯肽銷售額已經(jīng)超過(guò)了藥王K藥。因此，行業(yè)內(nèi)人士會(huì)關(guān)注大獲成功的諾和諾德之后會(huì)走向何方。

此前，諾和諾德在司美格魯肽之后的第二梯隊(duì)是cagrisema。諾和諾德的選擇不同于禮來(lái)等藥企，用GIP或GCG作為第二靶點(diǎn)，而是選擇胰淀素作為第二靶點(diǎn)。

胰淀素Amylin，它另一個(gè)更為陌生的名字應(yīng)該是IAPP（islet amyloid polypeptide）：胰島淀粉樣多肽，37個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，從內(nèi)分泌上下游來(lái)看，它處在GLP-1的下游：GLP-1通過(guò)激活胰島β細(xì)胞分泌胰島素和胰淀素，二者比例約為100：1，它的主要功能是通過(guò)減緩胃排空，增加飽腹感來(lái)調(diào)節(jié)食物攝入來(lái)調(diào)節(jié)血糖，也是基于此去調(diào)節(jié)體重。

而諾和諾德運(yùn)用此靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了一款A(yù)mylin類似物多肽——Cagrilintide（早期名字為AM833）。它胰淀素在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上做了改良：使得其C-20脂肪二酸通過(guò)α-谷氨酰間隔物與白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)了作用持續(xù)時(shí)間。在改良之后，該藥半衰期大大延長(zhǎng)，做到了每周注射一次。

Cagrilintide曾經(jīng)在早期臨床試驗(yàn)上是單藥使用的，不過(guò)很快該藥就被諾和諾德開(kāi)發(fā)出了復(fù)方制劑——cagrisema，劑量比為司美格魯肽：Cagrilintide=1：1。臨床I期數(shù)據(jù)讀出之際，該款藥物確實(shí)非常驚艷：cagrisema每周一次給藥。在治療的32周，體重下降達(dá)到15.6%。

但是，之后的研究就不如人意了，在此后的III期臨床中，cagrisema連續(xù)兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)都沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，先是在REDEFINE 1（不含糖尿病的肥胖癥III期臨床）中，以cagrisema復(fù)方制劑劑量去注射，皮下注射2.4mg司美＋2.4mg Cagrilintide連續(xù)68周，最后在68周后實(shí)現(xiàn)了22.7%的體重減輕。

而替爾泊肽在大劑量的情況下，效果已經(jīng)不劣于Cagrisema：在15mg劑量組的替爾泊肽方面，其在第72周時(shí)，實(shí)現(xiàn)了22.5%的體重減輕。這還是目前禮來(lái)已經(jīng)上市的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。而禮來(lái)的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑在第48周時(shí)就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了22.1%的減重。

圖片來(lái)源：Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity

從股價(jià)反映來(lái)看，諾和諾德市值近半年來(lái)一路走低，背后反映的是其近期的主打管線Cagrisema不及投資者預(yù)期。

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選擇UBT251

從目前能看到的公開(kāi)信息來(lái)判斷，選擇BD一款三靶點(diǎn)抑制劑是最為穩(wěn)健的選擇。如今時(shí)刻，諾和諾德股價(jià)持續(xù)走低，一方面確實(shí)是因?yàn)闇p肥藥板塊此前泡沫過(guò)多，如今還沒(méi)有看到美國(guó)方面進(jìn)醫(yī)保的希望，而有支付能力的消費(fèi)者卻早晚會(huì)見(jiàn)頂。但另一方面，這個(gè)領(lǐng)域大家都在卷數(shù)據(jù)，用最短的時(shí)間減出最高的體重百分比，成為判斷藥效的金標(biāo)準(zhǔn)。

第一點(diǎn)是整個(gè)行業(yè)所致，諾和諾德無(wú)法輕易改變，所以為了維持自身的市值，諾和諾德只能改變第二點(diǎn)，選擇一款能夠至少不比禮來(lái)三靶點(diǎn)抑制劑差的減肥藥引進(jìn)。

目前選誰(shuí)呢？安進(jìn)方面走出了不一樣的路子，AMG133不激動(dòng)GIPR，而是拮抗GIPR，通過(guò)做成了大分子融合蛋白的形式做到了一個(gè)月給藥一次，但近期的臨床II期數(shù)據(jù)也令諸多從業(yè)人士大失所望，也讓大家不禁審視，是否走多重激動(dòng)的路子是最為正確的路線？

如果從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，viking的VK-2735是一個(gè)很不錯(cuò)的選擇，它目前已經(jīng)可以說(shuō)是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)抑制劑中的best in class，并且該藥是唯一一個(gè)有口服版本的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)抑制劑。但是viking如果要收管線，大概率只能走收購(gòu)一條路，而viking目前的價(jià)格是多少呢？如果收購(gòu)，價(jià)格區(qū)間至少在30億-40億美元的區(qū)間之內(nèi)，并且或許將要面臨競(jìng)爭(zhēng)——此前傳出過(guò)輝瑞期望收購(gòu)Viking的傳聞。

Viking收購(gòu)的話，價(jià)格過(guò)高，更適合一家在減肥藥領(lǐng)域完全沒(méi)有布局過(guò)的MNC，不適合諾和諾德這類萬(wàn)事俱備、只欠一條管線的深耕者。

胰淀素呢？諾和諾德自身還有GLP-1/Amylin雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Amycretin，它早期的減肥效果非常驚艷，口服版本下，實(shí)現(xiàn)了12周13.1%的減重，皮下注射版本下，36周減重22%（20mg劑量），與禮來(lái)三靶點(diǎn)難分勝負(fù)。但目前的情況是，有了Cagrisema的階段性失利，諾和諾德對(duì)該藥是否能在72周長(zhǎng)周期內(nèi)具有和三靶點(diǎn)一戰(zhàn)的能力，不是特別有信心。

分析了上面的各種情況，通過(guò)排除法，我們可以看到，BD一款和禮來(lái)三靶點(diǎn)激動(dòng)劑相同的管線并快速推進(jìn)，達(dá)到不比禮來(lái)三靶點(diǎn)效果差的減肥效果，會(huì)是自身下限的不錯(cuò)選擇，而諾和諾德之后的上限天花板，將交給Amycretin去開(kāi)拓，畢竟它在療效類似的情況下有一個(gè)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)——口服。

此外，在本次BD的過(guò)程中，中間進(jìn)行做局的雅法資本起到了非常重要的作用，這對(duì)于中國(guó)藥企的跨國(guó)BD是開(kāi)創(chuàng)性的，由一家純中國(guó)血統(tǒng)的管線FA進(jìn)行操盤，完成了把管線BD給MNC的大deal。

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UBT251數(shù)據(jù)和展望

UBT251的早期數(shù)據(jù)可稱之為驚艷。最近一項(xiàng)的Ib期臨床試驗(yàn)中展示了相關(guān)數(shù)據(jù)：本次臨床試驗(yàn)納入了36名患者，按照三種劑量方案（1mg、1mg/3mg、1mg/3mg/6mg）進(jìn)行給藥，每周皮下注射一次連續(xù)12周。在最高劑量下，患者體重減輕了15.1%，而安慰劑組減輕了1.5%。

而禮來(lái)的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑——Retatrutide的臨床數(shù)據(jù)如下圖所示：24周時(shí)，體重百分比方面，1 mg Retatrutide組為-7.2%，4 mg組為-12.9%，8mg組為-17.3%，而12 mg的組達(dá)到了-17.5%。通過(guò)圖片我們可以看到，在12周時(shí)，12mg的減重百分比在10%～15%之間，并沒(méi)有達(dá)到15%的水平。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，未來(lái)UBT251在減肥藥療效上擊敗Retatrutide是非常有希望的。

圖片來(lái)源：Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial

通過(guò)此次BD，或許諾和諾德短期之內(nèi)仍然會(huì)處于“蓄力期”的階段，蓄力期意味著看不到太明顯的市值邊際變化，但是長(zhǎng)期來(lái)看，這次引進(jìn)三靶點(diǎn)管線，無(wú)疑算是一個(gè)利好，2億美元首付款即拿到了未來(lái)與禮來(lái)頭對(duì)頭“硬剛”的資產(chǎn)。

結(jié)語(yǔ)：諾和諾德此次調(diào)轉(zhuǎn)船頭，既代表了減肥兩巨頭同時(shí)對(duì)三靶點(diǎn)路線的認(rèn)可，也代表了諾和諾德對(duì)自身緊急的自救，同時(shí)還是中國(guó)資本進(jìn)行組局撮合的開(kāi)創(chuàng)象征，相信在未來(lái)，中國(guó)會(huì)有更多優(yōu)質(zhì)管線進(jìn)行出海，被MNC青睞。

參考來(lái)源：

1.Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity

2.Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial

3.聯(lián)邦制藥公告

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圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)