引言

淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸維持健康的穩(wěn)態(tài)，也是免疫監(jiān)測(cè)所必需的，但淋巴生長(zhǎng)通常與實(shí)體瘤的發(fā)展和擴(kuò)散有關(guān)。腫瘤相關(guān)的淋巴管為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了必要的途徑，淋巴管密度通常隨著淋巴管增殖過(guò)程的進(jìn)展而增加，稱(chēng)為淋巴管生成。

人們最初認(rèn)為腫瘤相關(guān)的淋巴重塑和生長(zhǎng)只是擴(kuò)大了區(qū)域轉(zhuǎn)移的被動(dòng)途徑。然而，最近的臨床數(shù)據(jù)未能證明立即完全淋巴結(jié)切除對(duì)總生存率的益處，并且在淋巴結(jié)清掃前給予的新輔助治療對(duì)多種腫瘤類(lèi)型具有效果。此外，新出現(xiàn)的臨床前研究表明，腫瘤引流淋巴結(jié)是腫瘤特異性免疫的蓄水池，當(dāng)其被轉(zhuǎn)移抑制，會(huì)削弱系統(tǒng)免疫監(jiān)視。這些數(shù)據(jù)共同表明，有必要重新思考區(qū)域疾病管理及其對(duì)免疫療法患者結(jié)果的影響。

這些研究表明，淋巴系統(tǒng)已成為宿主對(duì)癌癥反應(yīng)的關(guān)鍵功能組成部分，它積極調(diào)節(jié)液體、抗原、白細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞向引流淋巴結(jié)的輸送。因此，系統(tǒng)地了解淋巴功能在惡性腫瘤期間是如何協(xié)同作用的以輔助免疫監(jiān)測(cè)，對(duì)于當(dāng)前免疫治療時(shí)代的癌癥治療至關(guān)重要。

一、淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)功能

淋巴系統(tǒng)調(diào)節(jié)液體和細(xì)胞從外周組織單向緩慢流動(dòng)，通過(guò)淋巴結(jié)（LNs）和胸導(dǎo)管流回血液，淋巴系統(tǒng)對(duì)于去除由毛細(xì)管濾液產(chǎn)生的間質(zhì)液至關(guān)重要。

淋巴毛細(xì)血管是鈍端薄壁血管，是液體攝取和白細(xì)胞進(jìn)入的部位。毛細(xì)血管中的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）在叉指狀皮瓣處形成特殊的不連續(xù)的內(nèi)皮間連接，稱(chēng)為“Button”，由粘附物（血管內(nèi)皮鈣粘蛋白）和緊密連接分子（claudin-5，JAM-A， ESAM和occludin）組成，通過(guò)支架蛋白，如ZO1和β-連環(huán)蛋白，錨定在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上。錨定絲將LEC連接到細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），并在組織腫脹時(shí)打開(kāi)LEC連接，從而形成淋巴液。淋巴液被轉(zhuǎn)移到收集血管中，通過(guò)基底膜、肌肉細(xì)胞、連接和瓣膜運(yùn)動(dòng)將液體和白細(xì)胞定向輸送進(jìn)入LN包膜下竇。

淋巴管平時(shí)處于穩(wěn)定狀態(tài)，在炎癥的情況下，是將外周組織狀態(tài)傳達(dá)給引流淋巴管的關(guān)鍵通道。這些淋巴管協(xié)調(diào)單向流體、大分子和細(xì)胞攝取、運(yùn)輸和LN內(nèi)的分選，從而直接調(diào)節(jié)免疫監(jiān)測(cè)從啟動(dòng)到分辨和記憶的周期性階段。淋巴管還表現(xiàn)出重要的組織特異性功能，例如淋巴管對(duì)于胃中的膳食脂質(zhì)吸收、皮膚中的電解質(zhì)清除、棕色脂肪組織中的產(chǎn)熱和肺的膨脹是非常必要的。此外，淋巴管分泌因子通過(guò)調(diào)節(jié)干細(xì)胞周期來(lái)調(diào)節(jié)心臟、皮膚和骨骼中的組織再生。

二、腫瘤相關(guān)淋巴管生成
腫瘤微環(huán)境（TME）中淋巴管密度的增加是由淋巴管生成過(guò)程驅(qū)動(dòng)的，TME中的淋巴血管生成足以增強(qiáng)LN轉(zhuǎn)移。兩種關(guān)鍵的淋巴管生成生長(zhǎng)因子VEGFC和VEGFD通過(guò)VEGFR3及其共受體neuropilin-2發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)LEC增殖、遷移和存活以及LN轉(zhuǎn)移。

腫瘤表達(dá)的VEGFC驅(qū)動(dòng)淋巴管生成和LN轉(zhuǎn)移，同時(shí)也促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集。在骨肉瘤小鼠模型中，表達(dá)VEGFC的巨噬細(xì)胞和腫瘤相關(guān)淋巴管生成呈正相關(guān)，抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子（CSF1）減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可有效抑制病理性淋巴管生成。因此，LECs和髓系細(xì)胞似乎參與雙向串?dāng)_，這種串?dāng)_機(jī)制表明，局部炎癥會(huì)隨著時(shí)間的推移加劇淋巴重塑，這可能會(huì)前饋影響正在進(jìn)行的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

此外，VEGFC或VEGFD驅(qū)動(dòng)局部生長(zhǎng)的程度可能取決于局部細(xì)胞因子環(huán)境中的其他因素。LECs表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子受體，通過(guò)這些受體感知炎癥并對(duì)其作出反應(yīng)，與炎癥環(huán)境發(fā)生動(dòng)態(tài)串?dāng)_。1型細(xì)胞因子如IL-1β、IL-12和腫瘤壞死因子（TNF）以及某些趨化因子，如CXCL12，具有促淋巴管生成作用；而2型細(xì)胞因子，如IL-4和IL-13，似乎是淋巴管生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

最后，對(duì)發(fā)育和病理性淋巴管生成的機(jī)制研究產(chǎn)生了新的治療靶點(diǎn)。然而，盡管阻斷VEGFC–VEGFD–VEGFR3信號(hào)傳導(dǎo)的幾種治療方法顯示出良好的安全性，但迄今為止在患者中僅觀察到微弱的療效。在沒(méi)有持續(xù)刺激的情況下，成人組織中淋巴增生的代償性信號(hào)機(jī)制和持續(xù)性可能是導(dǎo)致臨床缺乏成功的原因。因此，淋巴管生長(zhǎng)、維持和存活的額外機(jī)制，例如血管生成素-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）和代謝途徑，可能成為淋巴管靶向治療的替代策略。

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三、淋巴管生成與免疫治療

最早在十多年前就報(bào)道了第一批測(cè)試淋巴管生成對(duì)腫瘤相關(guān)炎癥和免疫監(jiān)測(cè)影響的實(shí)驗(yàn)。這些初步研究表明，VEGFC在B16-F10黑色素瘤中的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了LN轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)了幾種免疫逃逸機(jī)制。這些數(shù)據(jù)似乎表明，擴(kuò)張的淋巴管系統(tǒng)可能會(huì)限制正在進(jìn)行的抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，也有人提出淋巴管生成在免疫治療中可能是有益的。在黑色素瘤和腦癌的小鼠模型中使用VEGFC誘導(dǎo)淋巴生長(zhǎng)確實(shí)導(dǎo)致了對(duì)多種免疫治療劑的增強(qiáng)反應(yīng)，包括疫苗、過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）。淋巴管生成與腫瘤免疫治療之間似乎存在著矛盾。

因此，與其說(shuō)淋巴管是好是壞，不如說(shuō)是淋巴管生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)運(yùn)及其表型和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的調(diào)節(jié)決定了腫瘤免疫監(jiān)測(cè)的最佳環(huán)境。與時(shí)間相關(guān)的變化限制了系統(tǒng)免疫監(jiān)測(cè)和對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

現(xiàn)有證據(jù)表明：（1）腫瘤相關(guān)淋巴管是新生適應(yīng)性免疫所必需的，可促進(jìn)抗原傳播；（2） 用VEGFC驅(qū)動(dòng)腫瘤內(nèi)淋巴生長(zhǎng)可以促進(jìn)抗原呈遞，但其益處被局部炎癥加劇、進(jìn)行性免疫功能障礙和轉(zhuǎn)移所抵消；（3） 淋巴管促進(jìn)淋巴細(xì)胞從腫瘤微環(huán)境中再循環(huán)，并促進(jìn)免疫消解；（4）淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，最終轉(zhuǎn)移本身使LN微環(huán)境具有更強(qiáng)的抑制作用，從而損害系統(tǒng)免疫監(jiān)測(cè)。基于這些證據(jù)，我們不能對(duì)腫瘤相關(guān)淋巴管生成作用的進(jìn)行簡(jiǎn)單的二元化，這是一個(gè)與時(shí)間相關(guān)的框架，通過(guò)該框架，淋巴管系統(tǒng)的漸進(jìn)激活和生長(zhǎng)可以將TME內(nèi)的平衡轉(zhuǎn)向慢性炎癥、驅(qū)動(dòng)免疫消解的淋巴流出和轉(zhuǎn)移。

因此，淋巴管生成本身可能不是正確的靶點(diǎn)。相反，也許我們應(yīng)該考慮如何開(kāi)啟淋巴管用于促進(jìn)主動(dòng)免疫監(jiān)測(cè)的特定機(jī)制，或者將對(duì)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)何時(shí)何地起作用的機(jī)制理解作為當(dāng)前臨床免疫療法的設(shè)計(jì)原則。

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結(jié)語(yǔ)

長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤相關(guān)淋巴管系統(tǒng)一直被視為一組功能失調(diào)的血管，它們只允許腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤被動(dòng)遷移到引流LN。在十多年的時(shí)間里，這種觀點(diǎn)發(fā)生了明顯的變化。現(xiàn)在，淋巴管開(kāi)始因其對(duì)組織穩(wěn)態(tài)、再生和免疫監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)和積極貢獻(xiàn)而受到重視。正在進(jìn)行的機(jī)制研究開(kāi)始轉(zhuǎn)向淋巴管及其運(yùn)輸如何促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)主動(dòng)免疫監(jiān)視。未來(lái)的工作必須繼續(xù)深入理解這些淋巴管的位點(diǎn)特異性功能，同時(shí)整合淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)和外周組織的系統(tǒng)效應(yīng)。這些努力不僅將提高我們對(duì)這一對(duì)人類(lèi)健康至關(guān)重要的系統(tǒng)的基本理解，還將為治療干預(yù)開(kāi)辟新的途徑，為癌癥患者帶來(lái)新的治療手段。

參考資料：

1.Lymphatic vessels in the age of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2024 Apr 11

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