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站在東方視角，看洛拉替尼如何推動ALK陽性晚期NSCLC進入“長生存”時代。

ALK融合是非小細胞肺癌（NSCLC）的重要驅動基因變異，約占晚期NSCLC患者的2%-5%[1]。自第一代ALK抑制劑克唑替尼問世以來，針對ALK通路的靶向治療不斷迭代，第三代ALK-TKI洛拉替尼憑借其強大的血腦屏障穿透能力及更廣覆蓋ALK耐藥突變的特性，在全球Ⅲ期CROWN研究中展現出劃時代的生存優勢。2024年公布的CROWN研究5年隨訪數據顯示，洛拉替尼組中位無進展生存期（PFS）仍未達到，5年PFS率高達60%[2]，徹底改寫了ALK陽性晚期NSCLC的生存預后。

近期，CROWN研究亞洲亞組數據登刊Journal of Thoracic Oncology（

JTO

CROWN研究亞洲人群5年隨訪結果登刊JTO

5年PFS率70%，亞洲患者長生存的“中國答案”

CROWN研究是一項全球多中心、開放標簽、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較洛拉替尼和克唑替尼在既往未經治的ALK陽性晚期NSCLC患者中的療效。共296例患者入組該研究，其中120例為亞洲患者，在亞洲亞組中，洛拉替尼組（n=59）和克唑替尼組（n=61）基線特征均衡。

亞洲亞組PFS分析結果

中位隨訪62.4個月，洛拉替尼組中位PFS仍未達到（NR），顯著優于克唑替尼組的9.2個月，兩組5年PFS率分別為63%和7%，與克唑替尼組相比，洛拉替尼組疾病進展或死亡風險顯著降低78%（HR 0.22；95% CI: 0.13-0.37）[1]。

圖1. 亞洲人群PFS生存曲線

中國人群PFS分析結果

在CROWN亞洲亞組中，中國患者（n=20）的療效數據尤為亮眼。洛拉替尼組中位PFS為NR，5年PFS率高達70%（克唑替尼組9.2個月，5年PFS率無法評估），洛拉替尼組較克唑替尼組疾病進展或死亡風險降低了81%（HR 0.19；95% CI: 0.05-0.75；圖2）。此外，在日本人群中，洛拉替尼組的中位PFS為NR，克唑替尼組為9.1個月，5年PFS率分別為63%和6%（HR 0.23；95% CI：0.10-0.53；圖3）。

圖2. 中國人群PFS生存曲線

圖3. 日本人群PFS生存曲線

既往公布的全球人群數據顯示，經5年隨訪，洛拉替尼組和克唑替尼組的中位PFS分別為NR和9.1個月，5年PFS率分別為60%和8%（HR 0.19；95% CI：0.13-0.27），亞洲亞組、中國人群及日本人群的治療獲益和全球人群高度一致，無論是中國人群還是日本人群，洛拉替尼均突破了既往ALK陽性晚期NSCLC的生存瓶頸，中位PFS始終NR，這一數據也是迄今為止報道的單藥靶向治療晚期NSCLC以及所有轉移性實體腫瘤中最長的PFS。

亞洲亞組顱內療效數據

洛拉替尼的顱內療效也是CROWN研究的一大亮點。CROWN研究亞洲亞組根據基線腦轉移（BM）狀態分層的PFS顯示，在基線無BM的患者中，兩組中位PFS分別為NR和11.1個月，5年PFS率分別為64%和9%（HR為0.28；95% CI: 0.16–0.52）。基線存在BM的患者中，洛拉替尼組中位PFS為NR，克唑替尼組為7.2個月，兩組5年PFS率分別為62%和無法評估（HR 0.05；95% CI: 0.01–0.24）。

圖4. 基線BM狀態分層PFS分析（左：基線無BM患者；右：基線存在BM患者）

顱內療效分析顯示，洛拉替尼組的中位顱內進展時間（IC-TTP）為NR，克唑替尼組為14.6個月（HR 0.01；95% CI：<0.01–0.11）；洛拉替尼組5年無顱內進展率高達98%，克唑替尼組為16%（圖5）。基線無BM患者中，隨訪5年，洛拉替尼未觀察到顱內進展事件，而克唑替尼組的腦轉移累計發生率高達61% (圖6)。該數據與既往CROWN研究全球人群的5年隨訪數據保持一致，再次驗證了洛拉替尼強大的腦保護作用（在全球人群中，洛拉替尼組和克唑替尼組的中位IC-TTP分別為NR和16.4個月，洛拉替尼組5年無顱內進展率高為92%；在基線無BM的患者中，洛拉替尼5年無顱內進展率達96%，114名患者中僅4名在治療前16個月內出現顱內進展）。

圖5. 亞洲亞組的IC-TTP生存曲線

圖6.亞洲亞組基線無BM患者的腦轉移累積發生率

周建英教授指出，CROWN研究作為全球首個評估三代ALK-TKI洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，其亞洲亞組分析為我們的臨床實踐提供了重要循證醫學依據，尤其是中國患者的5年PFS率高達70%，這一數據為實現ALK陽性晚期NSCLC患者的“長生存”目標提供了強有力的支持。

ALK陽性NSCLC患者腦轉移的發生率較高，延緩/阻遏腦轉移以及現有腦轉移病灶的進展是一項重大挑戰，而洛拉替尼在顱內病灶阻遏或控制方面展現出了前所未有的優勢，無論是全球人群還是亞洲人群，洛拉替尼均可實現90%以上的5年無顱內進展率及超長PFS，從而為患者提供強大而全面的腦保護。

安全性良好，

護航ALK陽性晚期NSCLC患者長生存之路

CROWN研究亞洲亞組的長期安全性分析顯示，洛拉替尼組與克唑替尼組任何等級的治療期間不良事件（TEAEs）發生率均為100%，兩組3/4級TEAEs發生率分別為81%和62%；洛拉替尼組和克唑替尼組因AEs導致的治療相關停藥分別發生在5%和8%的患者中，這與全球人群的結果相似（5%vs6%）。

周建婭教授指出，洛拉替尼組3/4級TEAEs的發生率高于克唑替尼組，這主要是由于洛拉替尼組高甘油三酯血癥（34%vs0%）、高膽固醇血癥（22%vs0%）和體重增加（22%vs2%）的發生率高于克唑替尼組。

但需明確的是，洛拉替尼引起的高脂血癥并未增加患者心血管不良事件（CV AEs）風險，洛拉替尼組整體CV AEs的發生率低于克唑替尼組（27%vs32%）。在基線存在高脂血癥或研究期間出現高脂血癥的患者中，使用洛拉替尼的CV AEs發生率為27%（15/56），克唑替尼為67%（10/15），造成這一差異的主要原因為洛拉替尼組缺血性心臟病（18% vs 53%）、血栓及血栓事件（7%vs20%）的發生率較低。因此，在長達5年的隨訪中，洛拉替尼引起的高脂血癥并未增加亞洲人群CV AEs風險，與全球人群保持一致。

圖7. 全因CV AEs總結

在不良反應的管理方面，洛拉替尼的常見AEs可通過監測或減少治療劑量來進行有效控制，且不會影響療效。亞洲亞組分析顯示，無論在治療的前16周內是否減量，患者的PFS及顱內疾病進展時間（IC-TTP）均為NR。

周建婭教授總結道：“經過長時間的隨訪，在亞洲亞組中未觀察到新的安全性信號，其安全特征與CROWN研究全球人群數據一致。盡管洛拉替尼的3/4級TEAEs發生率高于克唑替尼，但洛拉替尼組和克唑替尼組治療相關停藥的比例均較低，且高脂血癥可通過動態監測與劑量調整實現有效控制。因此，對于ALK陽性晚期NSCLC亞洲患者而言，洛拉替尼是一種有效且安全的一線治療選擇。”

引領亞洲ALK陽性NSCLC治療變革：

從生存突破邁向“治愈”時代

CROWN研究亞洲亞組5年隨訪數據的公布，不僅鞏固了洛拉替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的優選地位，還推動了中國肺癌精準診療的新發展。作為第三代ALK-TKI，洛拉替尼以70%的5年PFS率，重新定義了晚期NSCLC的長期預后。

對此，周建英教授指出，該數據將繼續推動肺癌治療格局的革新。對于ALK陽性晚期NSCLC，CROWN研究公布的5年PFS數據具有里程碑意義：全球患者5年PFS率達到60%，而中國隊列更是高達70%。這一療效數據不僅刷新了肺癌靶向治療的長生存記錄，還意味著著ALK陽性晚期NSCLC患者邁入慢性病管理的新時代。而隨著患者生存期的延長，臨床管理模式則需隨之革新，醫療機構應構建多學科協作（MDT）的長期隨訪體系，通過定期監測、不良反應管理、心理支持等綜合干預，幫助患者實現治療獲益最大化與生活質量改善的雙重提升。此外，在治療策略層面，CROWN研究數據還為“好藥先用”理念的踐行提供了證據支持。

周建婭教授則表示，CROWN研究還進行了生物標志物探索，基于循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測的數據顯示，EML4-ALK變體類型對洛拉替尼的療效具有預測價值（V1型患者接受洛拉替尼治療的客觀緩解率達100%，且中位緩解持續時間為NR），此外，TP53突變陽性患者中位PFS仍顯著優于克唑替尼組（HR 0.45），提示TP53狀態不應作為排除一線使用洛拉替尼的依據。這種針對生物標志物的探索，推動了NSCLC基于分子特征的精細化分層，也助力著肺癌精準診療的持續發展。

此外，基于晚期患者5年PFS的優秀數據，研究者們仍在持續探索耐藥機制、聯合治療，以及ALK陽性早期NSCLC的圍術期治療策略，相信未來ALK陽性NSCLC會實現從“延長生存”到”治愈可能“的跨越。

CROWN研究及其亞洲亞組分析確立了洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC一線治療的標桿地位。在這條通向“治愈”的道路上，洛拉替尼既是里程碑，更是新起點——它承載的不僅是藥物的迭代，更是一個無數肺癌患者及臨床醫者的希冀。

專家簡介

周建英 教授

• 浙江大學博士生導師，二級教授

• 浙江大學附屬一院呼吸與危重癥醫學科名譽主任

• 中華醫學會呼吸病分會全國常委

• 中國醫師協會呼吸醫師分會常委

• 中華醫學會呼吸病分會胸膜學組（籌）副組長

• 中國醫促會胸部腫瘤分會副主委

• 浙江省醫師協會呼吸醫師分會會長

• 浙江省醫學會呼吸病分會前任主任委員

專家簡介

周建婭 教授

• 教授，博士生導師，主任醫師；

• 浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科主任；

• 浙江省呼吸系統疾病臨床醫學研究中心主任；

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事，非小細胞肺癌專委會常委；腫瘤標記物專委會常委；

• 中華醫學會呼吸分會煙草病學組委員，醫學倫理分會學組委員；

• 中國醫師協會呼吸醫師分會委員；

• 浙江省醫學會呼吸病學分會副主任委員；

• 浙江省醫師協會腫瘤精準治療專委會副會長；

• 浙江省抗癌協會肺癌專委會委員，腫瘤標記物專委會常委；

• 國家藥監總局新藥核查專員；

• 美國約翰霍普金斯醫院Sidney Kimmel癌癥中心訪問學者；

• 主持國家自然基金3項，發表第一作者SCI論文30余篇，主參多項國際多中心臨床試驗。

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參考文獻：

[1] Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

* 此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點