小鼠腦室顯微固定器專為雙光子活體腦觀測設計，通過顱骨預埋鈦合金適配器，實現快速精準定位。模塊化支架適配多體型小鼠，配合減震結構減少性振動干擾，確保深層神經元鈣信號（如Ⅴ層錐體細胞）的高清成像。兼容、給藥等多模態接口，支持光遺傳調控與行為學同步記錄，提升腦區動態研究的效率和穩定性。其標準化設計適配主流顯微平臺，適用于神經環路解析及疾病模型長期觀測。

眶額皮層（OFC）和海馬（HC）都被認為在認知地圖的形成及其概括為模式的過程中起作用。然而，這兩個區域如何相互作用以支持這一功能仍不清楚。

基于此，2025年4月14日，美國國家藥物濫用研究所Geoffrey Schoenbaum研究團隊在nature neuroscience雜志發表了“Hippocampal output suppresses orbitofrontal cortex schema cell formation”揭示了海馬輸出抑制眶額皮層模式細胞（指那些能夠編碼復雜環境或事件結構的神經元，它們幫助生物體理解和應對熟悉的場景或情境）的形成。

有研究認為OFC利用由HC創建的任務表征來提取關鍵的行為特征；另一些理論則提出并行模型，即兩個區域分別構建突出不同類型信息的表征。在本研究中，通過探討在學習后以及跨問題遷移過程中，失活HC輸出會對大鼠OFC中的模式相關活動產生何種影響。作者發現，在學習后失活HC的一個主要輸出區域-腹側海馬下托并不會影響模式相關活動的發生率和內容；然而，在遷移過程中失活該區域卻加速了模式相關活動的形成。這些結果表明OFC和HC并行運作，以提取定義認知地圖和模式的不同特征。

圖一 任務設計與行為

在執行基于標準“Go/No-Go”氣味辨別任務大鼠中，對其眶額皮層進行了單細胞活動記錄。在每次試驗中，大鼠會嗅聞一個在中央端口呈現的氣味，然后決定是否在附近的液體中做出反應以獲得蔗糖獎勵。與隨機呈現不同，連續試驗中的氣味線索被安排成一個可預測的固定序列，以定義虛擬的“8字形”迷宮中的軌跡。在初始訓練階段，使用了10種不同的氣味線索來形成兩個獨特的8字形迷宮，其獎勵結構相似。大鼠在每節實驗中交替完成兩個80次試驗的迷宮塊。關鍵在于大鼠可以利用每次試驗中的氣味線索正確響應以獲得獎勵，也可以利用序列信息提前預測未來多次試驗中的獎勵，類似于大鼠在實際的8字形迷宮中穿越一系列位置。一旦大鼠學會執行任務，作者在其OFC中植入了電極以進行單細胞記錄并在腹側海馬下托上方植入光纖，同時注入病毒以實現對海馬輸出的失活。均觀察到來自表達GtACR2的腹側下托神經元的軸突一致投射到外側OFC。手術恢復和任務再訓練后5–6周開始記錄。每次失活實驗后，伴隨一次提醒實驗和第二次記錄實驗，在相同位置使用無效波長的光作為對照。在失活和對照實驗中，大鼠在兩個迷宮的所有位置均保持高度準確的辨別表現，并且它們的試驗啟動潛伏期存在差異，表明可以利用序列信息預測每次試驗開始時當前試驗和下一試驗是否有獎勵。

圖二 示例單元展示了階段、獎勵、位置的影響以及群體水平的量化分析

在對照實驗中，作者在OFC記錄了總計1,856個神經單元，在失活實驗中記錄了1,834個神經單元。為了可視化任務執行期間的放電模式，計算了每個單神經元在每次試驗中與特定事件相關的九個階段（ITIa、光刺激、嗅探、氣味采樣、離開嗅探、選擇、結果、結果后、ITIb）的活動，并針對每個迷宮中的八個位置分別進行了分析。這一分析揭示了多種多樣的放電模式；然而單個神經單元的活動通常受到試驗階段、獎勵和迷宮位置等因素的綜合影響。總體而言，OFC中的單神經元活動明顯受到這些變量的影響，而未觀察到失活處理的明顯效應。重要的是，盡管某些神經單元的活動在兩個迷宮之間存在差異，許多單元在兩個迷宮中表現出非常相似的離散放電模式，這與虛擬“8字形”任務的廣義認知地圖或模式表征一致。這種表征在兩個迷宮之間的泛化通常反映了上述變量對單元放電的影響，具體包括試驗階段、獎勵、位置或這些因素的某種組合。雖然像階段或獎勵這樣的變量的泛化并不一定需要識別兩個迷宮之間的共同結構，但在其他情況下，泛化則需要對這種任意結構的識別。例如，在某些單元中，其活動由序列中特定位置的意義驅動；而在另一些單元中，其活動似乎反映了更具特異性的信息，表征特定階段和位置。

圖三 腹側海馬下托失活不會影響OFC中模式細胞的普遍性或位置解碼能力

為了量化在單神經元相關性中觀察到的各種模式，研究設計了一套算法相關分析以分類每個神經單元是代表試驗結構、獎勵還是位置，并評估這些信息在迷宮之間的泛化。具體步驟包括計算每個神經元在兩個迷宮的八個位置上的九個階段中的實際平均放電率。然后使用這對數據陣列的相關系數來確定活動在兩個迷宮之間的可泛化性，并將任何表現出非常明顯相關性的單元定義為模式細胞。這種方法將每個單神經元的活動獨立分類為受每種類型信息影響，從而評估單元間的關系、它們的泛化以及任何時間效應和失活效應。分析發現，在對照實驗中記錄的單元中，近一半顯示了兩個迷宮的廣義表征。熱圖顯示，這些神經元通常在每個迷宮中有非常相似的放電模式。未能達到嚴格標準且相關性<0.4的單元在任務中幾乎沒有階段性放電，因此被歸類為非編碼單元；而相關性介于0.4到0.8之間的單元則被歸類為非模式細胞。進一步分析表明，模式細胞與非模式細胞相比，更普遍地包含了關于階段、獎勵和位置的信息，而且失活對任何類別都沒有影響。對于由模式細胞組成的群體活動，其正確分類測試試驗位置的時間約為45%，且同樣不受迷宮之間差異和失活的影響。

圖四 腹側海馬下托失活在學習新問題時增強了獎勵對OFC中模式細胞形成的影響

作者再次使用一個迷宮中每個位置的活動作為訓練集，對從該迷宮或另一個迷宮中隨機抽取的試驗進行分類。當腹側海馬下托被失活時，無論是單個模式細胞，還是由模式細胞組成的群體在跨迷宮的分類性能均有所提高。此外，模式細胞的分類性能優于非模式細胞和非編碼細胞。這種優越性不僅體現在單個細胞上，也體現在細胞群體上。試驗階段的影響在整個訓練過程中保持較高水平，并未受到失活的影響。當引入新問題時，兩組中獎勵和位置信息的影響均下降，然后隨著訓練而增加，但失活僅對獎勵的影響表現出顯著效果。當分析局限于試驗早期階段（ITIa→氣味）時，這些變化依然相似，而這些階段未受Go/No-Go反應或獎勵存在與否等外部差異的干擾。此外，失活對未被歸類為模式細胞的神經元的相關活動跨迷宮的影響沒有顯著改變。在每一項群體水平分析中，作者都重現了單細胞方法的結果，表明失活在學習新問題時對OFC表征產生了顯著影響。

總結

作者的研究結果表明，海馬的輸出對于維持已建立的模式細胞并非必要，且至少在某些條件下可能會抑制它們在轉移到新問題時的出現。這一發現反駁了海馬與OFC之間存在簡單前饋關系的觀點。相反，這些結果更支持一種模型即OFC和HC并行運作，甚至可能在某種程度上相互競爭。在此框架下，OFC傾向于形成更能反映任務相關性和動機目標的表征，而這可能與海馬處理功能的目標相沖突。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01928-z