該圖像由 AI 生成。

編輯 | 蘿卜皮

在科學發展的歷史長河中，從基米德發現浮力原理時喊出的「尤里卡」，到掉落在牛頓肩頭的蘋果，再到凱庫勒在打瞌睡時夢到苯環結構……人類的靈感爆發總能帶來意想不到的科學收獲。充分開發和利用人們的想象力，是提高科學創造力的重要途徑。

當今社會，最容易全民參與的事情莫過于網絡游戲，開放世界游戲往往能快速調動人們的想象力與創造力。

你知道嗎？2024 年諾貝爾化學獎得主、華盛頓大學教授 David Baker 團隊曾經聯合多個實驗室開發過一款線上游戲——Foldit。

Foldit：https://fold.it/

這是一款可以全民參與的非營利性蛋白質設計游戲。在游戲中，玩家可以參考給定的序列，像拼樂高一樣搭建自己的蛋白質分子。玩家搭建的分子結構會上傳到云端，并由服務器根據相關物理、生化規則進行打分評比。評比結束后，系統會保存每個不同化學特性的最佳得分構象，研究人員可能對其進行實驗驗證。

運營團隊每周會發布一些蛋白質設計相關的拼圖謎題供玩家們解答，同時對玩家提出的解決方案進行排名。

最近范德堡大學（Vanderbilt University）、Boehringer Ingelheim 公司的研發團隊，以 Foldit 為本體開發了新模式——Drugit，網友們戲稱這是 Foldit 的小分子藥物設計版本的 DLC。

Drugit：https://fold.it/drugit

在最新發布的技術論文《Drugit: crowd-sourcing molecular design of non-peptidic VHL binders》中，研究人員甚至將 Foldit 玩家列為了作者之一，足見該團隊對游戲玩家的重視。當然，游戲玩家有一大堆。

拼圖玩法

在 Drugit 里，玩家可以使用內置的工具來修改分子系統，爭奪每個謎題的最高得分。在小分子設計謎題中，玩家將看到一個起始小分子對接后的 3D 結構，目標是優化其結構以及在目標蛋白結合位點內的位置。

圖示：Drugit 用戶界面。（來源：論文）

通過小分子設計面板，玩家可以添加或刪除原子和鍵、更改元素身份或鍵序。為了加快設計過程并增強類藥物特性，游戲提供了一組在類藥物分子中常見的預定義片段和功能基團。

玩家對分子進行修改設計時，系統會即時檢查它的基本化學可行性，同時會彈窗告訴玩家生成的分子是否符合物理規律。并且，系統會自動應用質子化狀態和氫原子位置的簡單規則，確保小分子在生理條件下以正確的電荷狀態建模。

沒錯，它內置了一個會微微透題的「監考老師」，很靠譜。

游戲產生的現實意義

科學家為了驗證 Drugit 的實用性，將生成「von Hippel Lindau E3 連接酶的不同結合物」設置為謎題，然后鑒定玩家們腦洞大開的分子設計方案。

圖示：選擇 Small Molecule Drug Design 模式。（來源：Foldit 官網）

在設置的十輪拼圖游戲里，玩家們瘋狂輸出，一口氣為 E3 連接酶安排了上千個潛在「結合對象」。專家小組依次通過計算機模擬、化學合成、體外實驗驗證等，對這些潛在「結合對象」進行篩選評估。

其中一個分子在蛋白質觀測的核磁共振實驗中，表現出劑量依賴性的位移擾動；研究人員驗證了它與 E3 連接酶復合的共晶體結構，所觀察到的結合模式與玩家最初的想法是一致的。

全民參與的藥物研發

這次完整的設計實驗是對 Drugit 方法概念的驗證，證明了眾包模式在小分子藥物研發早期階段的可行性。

只要設定合適的起始結構和目標，游戲玩家（包括藥物化學經驗有限的玩家）就可以設計出既符合化合物質量標準，同時又能與目標蛋白靶點良好結合的化合物。

該團隊通過游戲的方式向大眾提供小分子設計工具，擴大了參與藥物設計的人群范圍。

未來，這種方法會使藥物研發流程變得人人可參與，為罕見病的藥物研發帶來更多資源。

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論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58406-0