自1965年Rosenberg教授等人發(fā)現(xiàn)鉑類化合物的抗腫瘤活性以來，鉑類藥物已成為惡性腫瘤化療的基石之一。歷經(jīng)半個多世紀(jì)的發(fā)展，從第一代順鉑到第三代奧沙利鉑、洛鉑，鉑類藥物家族不斷迭代，在肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等領(lǐng)域發(fā)揮核心作用。為便于臨床應(yīng)用，本文歸納整理鉑類藥物的特點(diǎn)，以期對臨床有所幫助。

一、作用機(jī)制

鉑類藥物通過被動擴(kuò)散或跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CTR1）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，其中心鉑原子與DNA堿基（主要為鳥嘌呤N7位點(diǎn)）結(jié)合，形成鏈內(nèi)交聯(lián)（占70%~90%）、鏈間交聯(lián)（10%~15%）及DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，激活DNA損傷應(yīng)答通路。修復(fù)機(jī)制包括核苷酸切除修復(fù)、錯配修復(fù)及同源重組修復(fù)，其中核苷酸切除修復(fù)通路異常是鉑類耐藥的主要機(jī)制之一。

二、核心藥學(xué)特征

1.第一代：順鉑

（1）藥代動力學(xué)

血漿蛋白結(jié)合率＞90%，主要經(jīng)腎臟排泄（24 h排出約30%），腎小管分泌是主要清除途徑，腎小球?yàn)V過率影響清除速率。

（2）臨床優(yōu)勢

抗瘤譜最廣，對肺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌等一線療效顯著，聯(lián)合放療治療局部晚期宮頸癌。與其他鉑類無完全交叉耐藥，聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱等組成GP、TP方案，廣泛用于晚期實(shí)體瘤。

（3）局限性

①劑量限制性毒性：腎毒性（腎小球?yàn)V過率下降≥25%時需調(diào)整劑量）、高致吐性（發(fā)生率＞90%，需三聯(lián)止吐方案）、耳毒性（兒童發(fā)生率約61%，不可逆高頻聽力損失）。

2.第二代：卡鉑

（1）結(jié)構(gòu)與代謝

二氨環(huán)己烷配體替換為環(huán)丁烷二酸，水溶性較順鉑高16倍，以曲線下面積為基礎(chǔ)給藥，減少個體差異影響。

（2）臨床定位

卵巢癌一線首選（與紫杉醇聯(lián)合，TC方案5年生存率達(dá)40%），小細(xì)胞肺癌（EP方案）及胚胎性腫瘤的核心藥物。腎功能不全患者優(yōu)先選擇（腎毒性較順鉑降低80%）。

（3）毒性特征

血小板減少癥發(fā)生率為85%，Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率達(dá)15%~26%，需動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)并預(yù)防性使用TPO受體激動劑。

3.第二代：奈達(dá)鉑

（1）分子特性

1，2-二氨基丙二酸為配體，水溶性是順鉑的10倍，pH值中性，減少靜脈刺激。

（2）臨床證據(jù)

頭頸部鱗癌（客觀緩解率較順鉑提高12%）、食管癌（聯(lián)合5-氟尿嘧啶的CF方案的中位總生存期延長了3.2個月）的一線選擇。對順鉑耐藥的卵巢癌患者有效率達(dá)35%，提示非完全交叉耐藥特性。

（3）安全性

骨髓抑制更顯著（Ⅲ~Ⅳ度血小板減少48%），需關(guān)注出血風(fēng)險；脫發(fā)發(fā)生率60%，高于其他鉑類。

4.第三代：奧沙利鉑

（1）獨(dú)特優(yōu)勢

①抗瘤機(jī)制革新：對順鉑耐藥細(xì)胞株毒性增強(qiáng)3~10倍。

②靶向神經(jīng)毒性機(jī)制：通過電壓門控鈉離子通道（Nav1.8）介導(dǎo)急性感覺神經(jīng)病變，遇冷刺激誘發(fā)“電擊樣”疼痛（發(fā)生率為85%~95%），但慢性累積性神經(jīng)毒性（劑量＞800 mg/m2時發(fā)生率為20%）可通過停藥逆轉(zhuǎn)。

5.第三代：洛鉑

（1）藥學(xué)特性

1，2-二氨基環(huán)己烷與乳酸鹽配位，水溶性極佳（＞50 g/L），pH值為6.0~8.0，接近生理環(huán)境，減少血管刺激。

（2）臨床亮點(diǎn)

小細(xì)胞肺癌一線方案（聯(lián)合依托泊苷的EL方案的客觀緩解率達(dá)82%），乳腺癌（與紫杉醇聯(lián)合的TP方案無進(jìn)展生存期延長了4.5個月）。同時，其與碘油可形成穩(wěn)定“藥-脂”復(fù)合體，在肝內(nèi)滯留時間延長48 h，動脈注射無刺激性痙攣，適用于肝動脈化療栓塞。

（3）毒性管理

劑量限制性毒性為血小板減少（Ⅲ~Ⅳ度血小板減少癥發(fā)生率為70%），需預(yù)防性血小板輸注閾值≤20×10?/L。

三、臨床應(yīng)用

1.按腫瘤類型選擇鉑類藥物

5種鉑類藥物對應(yīng)的瘤種有所不同，詳情見表1。

表1 不同瘤種的鉑類藥物選擇

2.耐藥處理與跨代序貫策略

（1）順鉑耐藥

可換用奧沙利鉑或洛鉑（無交叉耐藥）。

（2）卡鉑耐藥

主要與DNA修復(fù)酶活性相關(guān)，聯(lián)合多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（如奧拉帕利）可逆轉(zhuǎn)耐藥。

3.毒性精準(zhǔn)管理要點(diǎn)

（1）順鉑腎保護(hù)

水化方案：治療前12 h及后24 h補(bǔ)液（每日3000 ml/m2），保持尿量＞100 ml/h，聯(lián)合甘露醇（12.5~25 g）及呋塞米（20 mg）促進(jìn)鉑排泄。

（2）奧沙利鉑神經(jīng)保護(hù)

避免冷刺激（禁止接觸冷藏物品、飲用冰水），急性神經(jīng)癥狀可口服維生素B1（100 mg/d）、加巴噴?。?00 mg，2次/d）緩解。

（3）血液毒性分層處理

卡鉑/洛鉑治療前檢測血紅蛋白濃度、血小板基線，Ⅲ度血小板減少癥患者（＜50×10?/L）需暫停用藥，并使用重組人血小板生成素5000 U/d進(jìn)行治療，療程7 d。

參考文獻(xiàn)

[1]中國抗癌協(xié)會腫瘤整體評估專業(yè)委員會，福建省抗癌協(xié)會癌痛專業(yè)委員會.奧沙利鉑超敏反應(yīng)全程管理中國專家共識（2024年版）［J］.中國癌癥雜志，2024，34（8）：785-806.

[2]中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組.乳腺癌鉑類藥物臨床應(yīng)用專家共識（2023版）[J].中華腫瘤雜志，2023，45（12）：1018-1031.

編輯丨馮熙雯

審核丨邢辰