上海
急性心肌梗死是全球范圍內致死致殘的主要疾病之一。臨床研究表明，心梗的發生率與損傷程度具有明顯的時間依賴性：清晨6點至中午12點為高發期，常伴隨更廣泛的心肌梗死、更高的并發癥風險及更差的預后。盡管這一現象早已被觀察到，其背后的分子機制卻長期未明，既制約了心肌保護策略的機制創新，也阻礙了“依時治療”等精準干預手段的有效實施。這一節律性臨床差異促使研究者深入探討其是否受到內在生物鐘調控的可能性。
生物鐘（2017年諾貝爾生理學或醫學獎）是生物體為適應晝夜環境變化、維持內穩態而進化出的核心內在調控系統，由一系列高度保守的“時鐘基因”構成，調控包括代謝、體溫、激素分泌及心血管功能在內的多種節律性過程。其中，BMAL1 是最為關鍵的轉錄因子之一。另一方面，缺氧誘導因子 HIF2A （2019年諾貝爾生理學或醫學獎）是心肌缺血應答中的重要調控因子，參與氧穩態維持、代謝重編程與新生血管生成。盡管二者同屬 bHLH-PAS 結構域蛋白家族，具備潛在的互作能力，但在心肌晝夜節律性損傷中的協同作用尚未被揭示。
2025年4月23日，中南大學湘雅二醫院麻醉科阮溦副教授（兼任美國德克薩斯大學休斯頓健康科學中心麥高文醫學院助理教授，第一作者和通訊作者）聯合Holger Eltzschig教授、Kuang-Lei Tsai教授在Nature雜志發表題為BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury（生物鐘核心蛋白BMAL1與缺氧誘導因子HIF2A協同調控晝夜節律性心肌損傷）的研究論文，首次揭示BMAL1與HIF2A在心肌缺血狀態下形成功能性異源二聚體，構建“生物鐘–缺氧信號”的互作橋梁，解釋了心肌損傷的晝夜節律差異，為基于生物鐘的精準干預奠定了關鍵機制基礎。
研究團隊通過整合轉基因小鼠模型與人類心臟手術樣本的多組學數據，結合轉錄因子互作分析和基因編輯技術，首次發現：在晝夜節律保護時相（ZT8，下午3點），BMAL1與HIF2A形成功能性異源二聚體，識別并結合非經典HRE序列（CAGGTG），協同調控下游靶基因雙調蛋白（AREG）的節律性表達，從而介導晝夜節律依賴的心肌保護作用。基因敲除實驗證實，破壞BMAL1-HIF2A-AREG信號軸可徹底消除心肌損傷的晝夜差異，確立了該軸在節律性心肌損傷調控中的核心地位。
研究團隊進一步結合 AlphaFold 等 AI 結構預測（2024年諾貝爾化學獎）工具與冷凍電鏡技術，成功解析了 BMAL1/HIF2A/DNA 復合體的三維結構（分辨率 3.6 ?）。結果顯示，BMAL1 通過 PAS 結構域構象重排與 HIF2A 形成異源二聚體，在晝夜節律與低氧信號通路之間發揮“橋梁”作用。這一結構性發現為生物鐘與缺氧應答機制的互作提供了分子證據，也為闡明晝夜節律如何調控缺氧應答過程提供了結構與功能上的關鍵依據。
基于上述機制發現，研究團隊進一步驗證了“依時給藥”干預策略的可行性。天然黃酮類化合物川陳皮素（NOB）可通過激活BMAL1增強HIF2A的穩定性。在生物鐘活性低谷時（ZT20，約凌晨3點）給藥，可顯著縮小梗死面積，改善心功能并減輕心室重塑。相對的，HIF2A激動劑Vadadustat通過抑制HIF降解，增強其核內聚集和下游AREG表達，在BMAL1表達高峰時相（ZT8）使用，可提升射血分數，強化心肌保護效果。
綜上所述，本研究不僅系統揭示了 BMAL1–HIF2A–AREG 信號軸在晝夜節律性心肌損傷中的關鍵機制，還首次提出了基于生物鐘的精準干預策略，為提高心肌保護效率與改善遠期預后開辟了全新路徑。更為重要的是，晝夜節律廣泛調控神經、代謝與免疫等系統，其紊亂已被證實與多種慢性疾病密切相關。本研究構建的節律調控新范式，為腦卒中、代謝綜合征、器官移植等具備晝夜波動特征的慢病干預提供了全新思路。
中南大學湘雅二醫院阮溦團隊此前在
Nature Reviews Drug Discovery
Nature Reviews Cardiology上發表的三篇封面綜述中，系統整合了 HIF 信號在缺血性損傷中的動態調控機制，并首次將晝夜節律調控確立為心血管疾病干預的重要治療靶點。在這一理論框架指導下，本研究創新性地驗證了生物鐘與低氧信號的時空耦合規律，為時間治療學 （chronotherapy） 的臨床轉化奠定了堅實基礎。
隨著晝夜節律機制的不斷解碼，未來有望真正實現：為每一位患者，在最合適的時間，給予最匹配的治療方案。時間治療學，正成為精準醫學發展的“第四維度”。
美國德克薩斯大學休斯頓健康科學中心Holger K. Eltzschig教授，Kuang-Lei Tsai助理教授以及中南大學湘雅二醫院阮溦副教授為共同通訊作者；中南大學湘雅二醫院阮溦副教授，美國德克薩斯大學休斯頓健康科學中心Tao Li, In Hyuk Bang以及耶魯大學醫學院Jaewoong Lee為共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08898-z
制版人： 十一
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