責編丨美酶

溶酶體作為細胞的“消化中心”，腔內的酸性環境（pH 4.5-5.0）是維持其降解功能的核心條件，大部分酸性水解酶的最適pH均分布在此范圍。溶酶體過酸（pH<4.5）或過堿（pH>5.0）都會顯著抑制這些水解酶的活性，進而導致降解底物堆積和自噬受阻。維持溶酶體的酸性穩態依賴于“一進一出”的平衡：質子泵V-ATPase介導的氫離子主動泵入途徑，和質子泄漏/釋放途徑。

此前，浙江大學徐浩新團隊在2022年鑒定出溶酶體首個質子通道TMEM175（內部命名Lyso-H1），其在溶酶體過酸時（pH < 4.5）被激活，介導快速質子外流從而避免水解酶活性被抑制（）。然而，該團隊發現在TMEM175敲除的細胞中，當V-ATPase被抑制時，溶酶體依然逐漸堿化（即質子泄漏），說明仍有未知的慢速質子泄漏/釋放途徑（內部命名Lyso-H2）有待鑒定。

2025年4月23日，Cell在線發表了良渚實驗室/浙江大學醫學院徐浩新教授團隊的最新研究成果，題為：SLC7A11 is an unconventional H+transporter in lysosomes。團隊利用功能未知溶酶體膜蛋白（OLMP）敲除細胞文庫結合小分子化合物庫高通量篩選，發現鐵死亡關鍵靶點蛋白SLC7A11是溶酶體慢速質子泄漏/釋放通路（Lyso-H2）的分子基礎，介導溶酶體質子外排維持酸性穩態，調控溶酶體降解、細胞鐵死亡和帕金森病病理進程。

研究團隊首先基于大量公開發表的溶酶體蛋白質組學數據構建了OLMP敲除細胞文庫（約60種），并篩選出去酸化的關鍵蛋白——SLC7A11。與此同時，小分子化合物庫高通量篩選實驗也找到了對溶酶體酸性有顯著增強的小分子——Erastin（常用鐵死亡誘導劑），其作用靶點正是SLC7A11。

進一步研究發現SLC7A11主要在溶酶體上定位，通過溶酶體內外的Cys/Glu梯度發揮其質子流出/酸性調節功能。Glu作為酸性氨基酸，其側鏈pKa約為4.3，在溶酶體酸性環境中以質子化形式存在，但在細胞漿中性環境中以質子解離形式存在，所以溶酶體Glu跨膜轉運會不斷通過其質子化/質子解離形式向胞質持續運輸質子，因此是“非經典”的溶酶體質子泄漏通路。

SLC7A11失活后的溶酶體過度酸化，導致水解酶活性顯著下降和大量待降解底物的堆積，在神經元中表現為病理性α-突觸核蛋白的聚集，最終加速小鼠的帕金森病的病理進程。此外，基于帕金森病患者來源的細胞研究發現，SLC7A11失活突變導致類似的帕金森病理表型，是新的帕金森病風險因子。令人意外的是，溶酶體SLC7A11的功能缺失還加快了細胞鐵死亡進程，且當研究者利用低劑量的氯喹（CQ）精確地修正溶酶體pH時成功抑制了鐵死亡，提示溶酶體酸堿失衡可能是鐵死亡的關鍵誘因。

綜上，徐浩新研究團隊鑒定了新的溶酶體質子“慢”泄露途徑SLC7A11通道，并解析了此通路參與溶酶體和細胞功能調控的機制。SLC7A11的運作依賴于Cys/Glu的濃度梯度，由此建立了溶酶體酸性環境和鐵死亡的聯系的分子機制。溶酶體快慢質子釋放通道的發現，以及其在神經退行性疾病病理進程的關鍵作用的探索，為疾病的治療提供了全新的靶點，和堅實的作用機制。

良渚實驗室/浙江大學醫學院徐浩新教授和胡美欽研究員為本文共同通訊作者，浙江大學博士生周南、陳靜芝以及胡美欽研究員是本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00406-4

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