撰文 | Qi

隨著年齡的增長，造血干細胞（HSCs）會積累體細胞突變，可通過促進細胞適應性進而導致克隆擴增，這種現象被稱為克隆造血（Clonal Hematopoiesis），雖然在年輕個體中非常罕見，但在老年人中卻普遍存在，并與血液癌癥和年齡相關疾病的風險增加有關。盡管實驗室小鼠已被廣泛用于研究造血系統和干細胞生物學，但關于小鼠HSCs在衰老過程中的克隆選擇和群體動態知之甚少。小鼠的壽命較短（約28個月），僅為人類的1/35，因此研究小鼠HSCs的克隆動態和體細胞進化有助于人們理解不同物種之間造血系統衰老的異同【1, 2】。

近日，來自英國Wellcome Genome Campus的Jyoti Nangalia團隊在Nature雜志上發表了文章Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse，他們通過對年輕和老年小鼠的HSCs及其前體細胞進行全基因組測序，揭示了小鼠造血干細胞在衰老過程中的克隆動態和體細胞進化。

該團隊首先從3月齡和30月齡的C57BL/6J雌性小鼠中分離出HSCs和MPPs，對1845個單細胞來源的克隆進行了全基因組測序。結果顯示，小鼠HSCs和MPPs每年積累約45個體細胞突變，盡管小鼠的壽命遠短于人類，但其體細胞突變積累速率并未按比例增加，表明不同物種之間的體細胞突變速率可能受到組織特異性進化約束的影響。通過系統發育分析，他們發現HSCs和MPPs在胚胎發生期間已獨立建立，并在整個生命周期中平行自我更新，這意味著HSCs和MPPs并非單向分化關系，而是各自獨立地貢獻于血液生成，這一發現挑戰了傳統的造血分化模型，即MPPs由HSCs分化而來。隨后，他們使用貝葉斯系統動力學模型推斷HSCs和MPPs的群體動態，發現小鼠HSCs群體在整個生命周期中穩步增長，最終達到約70000個細胞，每6周自我更新一次，與人類不同，小鼠的HSCs群體在成年后并未出現明顯的增長停滯，而是持續增長，表明小鼠和人類的HSCs群體動態存在顯著差異。此外，該團隊還觀察到盡管老年小鼠的HSCs群體中未出現大規模的克隆擴增，但靶向測序鑒定出一些小的克隆擴增，尤其是在血液系統擾動后，這些克隆擴增攜帶的突變與人類克隆造血中常見的突變基因（如Dnmt3a、Tet2等）相似，表明小鼠和人類的克隆造血選擇壓力具有保守性。

綜上，這項工作通過對小鼠HSCs和MPPs的全基因組測序和系統發育分析，揭示了小鼠造血干細胞在衰老過程中的克隆動態和體細胞進化，為人們理解不同物種之間造血系統衰老的異同提供了新的視角，并為未來的HSCs生物學和衰老研究提供了重要的框架。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08625-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Yuan, R. et al. Genetic coregulation of age of female sexual maturation and lifespan through circulating IGF1 among inbred mouse strains.Proc. Natl Acad. Sci. USA109, 8224–8229 (2012).

2. Chin, D. W. L. et al. Aged healthy mice acquire clonal hematopoiesis mutations.Blood139, 629–634 (2022).

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