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2025年4月23日，波士頓兒童醫院張毅教授在Science Advances發表：A molecularly defined mPFC-BLA circuit specifically regulates social novelty preference，揭示了內側前額葉皮層到基底外側杏仁核的神經回路特異性調控社交新穎性偏好。

社交新穎性偏好是社交互動中評估新威脅和生存機會的重要方面，但其背后的神經機制尚不清楚。作者鑒定了一種內側前額葉皮層（mPFC）興奮性神經元亞型，位于第5層并表達Il1rapl2基因。該基因在全基因組關聯研究中與社交缺陷障礙高度相關，并可能負責調控社交新穎性偏好。通過使用Il1rapl2-Cre小鼠品系，發現化學遺傳學激活mPFC中表達Il1rapl2的神經元會損害社交新穎性偏好，但對社交能力的影響很小。此外，光纖記錄表明，當小鼠與陌生而非熟悉的小鼠互動時，這種神經元亞型會被抑制。進一步的病毒示蹤和末端操作揭示了投射到基底外側杏仁核（BLA）的Il1rapl2+神經元介導了社交新穎性偏好。因此，作者的研究揭示了mPFC-BLA神經回路，該回路特異性地調控社交新穎性偏好，強調了特定神經元亞型和回路可以調節社交行為的不同方面。

圖一 Il1rapl2標記了mPFC第5層的IT神經元亞型

盡管內側mPFC長期以來被認為在編碼社交行為中起重要作用，但由于該腦區神經元的極大異質性，目前尚不清楚mPFC的不同神經元亞型是否能夠編碼社交行為的不同方面，例如社交能力和社交新穎性偏好。通過進行單細胞空間轉錄組分析，作者之前將小鼠mPFC的興奮性神經元分為13個主要亞型（Exc_1至Exc_13），包括皮層內投射（IT）、皮層外投射（ET）和皮層丘腦投射（CT）神經元。為了確定這13種神經元亞型中哪些可能與特定的精神疾病相關，通過比較出生后第21天（p21）和第60天（p60）mPFC的單細胞RNA測序數據，計算了每個亞型中差異表達的全基因組關聯研究（GWAS）候選基因的數量。這一分析鑒定出Exc_8和Exc_13是與自閉癥和雙相情感障礙相關的、具有最多差異表達GWAS基因的神經元亞型，這兩種綜合征以社交缺陷作為疾病的標志之一。Il1rapl2或Foxp2分別在這兩種神經元亞型中富集表達。熒光原位雜交結果顯示Il1rapl2絕大多數信號集中在第5層（L5），約98%的Il1rapl2+神經元是谷氨酸能神經元。此外，約90%的Il1rapl2+神經元與第5層標志物ETS變體轉錄因子1（Etv1）重疊。smFISH顯示，Il1rapl2與Tshz2或Pou3f1幾乎沒有共定位。此外，Il1rapl2與第6層CT神經元標志物Foxp2幾乎沒有重疊。綜上所述，表達Il1rapl2的神經元代表了mPFC中新的第5層谷氨酸能神經元亞型。由于mPFC中的Il1rapl2+第5層IT神經元和Foxp2+第6層CT神經元在雙相情感障礙和自閉癥中均具有最多的差異表達GWAS基因，它們可能參與調控社交行為的某些方面。

圖二 mPFC中Il1rapl2+神經元的過度激活會破壞社交新穎性偏好

為了分析mPFC中Il1rapl2+第5層神經元和Foxp2+第6層神經元是否參與社交行為，作者操控這兩種神經元亞型活動的小鼠中進行了三箱社交互動測試。在社交行為測試前30分鐘腹腔注射CNO以激活或抑制mPFC中的Foxp2+神經元。在經典的三箱社交互動測試中，小鼠經歷了10分鐘的習慣化階段、10分鐘的社交能力階段和10分鐘的社交新穎性偏好階段，而社交新穎性偏好通過興趣從熟悉的社交刺激轉向新的社交刺激來衡量。結果表明，激活或抑制mPFC中的Foxp2+神經元均未影響社交行為，這表明mPFC中的Foxp2+神經元不參與社交行為。作者利用Il1rapl2-Cre轉基因小鼠品系探究mPFC的Il1rapl2+神經元是否在調控社交行為中起因果作用。三箱社交行為測試表明，雄性小鼠中mPFC的Il1rapl2+神經元的化學遺傳學激活破壞了社交新穎性偏好，但對社交能力幾乎沒有影響。然而，化學遺傳學抑制mPFC的Il1rapl2+神經元既不影響社交新穎性偏好，也不影響社交能力。無論是化學遺傳學激活還是抑制均未影響運動行為。由于社交行為表現出性別差異，作者在雌性小鼠中重復了測試，并觀察到類似的結果，這表明mPFC的Il1rapl2+神經元在社交新穎性調控中沒有性別偏向性。綜上所述，mPFC的Il1rapl2+神經元的激活足以破壞雄性和雌性小鼠的社交新穎性偏好。由于社交新穎性偏好反映了社交記憶，接下來探究mPFC的Il1rapl2+神經元是否也調控其他類型的記憶，例如工作記憶或關聯學習記憶。為此，進行了新物體識別測試和線索恐懼條件反射記憶測試，發現mPFC的Il1rapl2+神經元的化學遺傳學激活不會影響物體新穎性記憶或線索恐懼條件反射記憶。綜上所述，mPFC的Il1rapl2+神經元特異性調控社交新穎性記憶，而不調控工作記憶或關聯學習記憶。

圖三 mPFC中的Il1rapl2+神經元對社交行為作出響應

為了評估mPFC第5層Il1rapl2+神經元在社交互動中的動態活動，特別是與熟悉或陌生小鼠互動時的活動，作者使用光纖記錄監測了其實時神經活動變化。將白GCaMP7s病毒注射到Il1rapl2-Cre小鼠的mPFC中，并在病毒注射部位上方植入了一根光纖。手術三周后，在家籠中進行與熟悉或陌生小鼠互動時記錄。結果表明，當小鼠開始與陌生小鼠互動時，mPFC中Il1rapl2+神經元的Ca2+信號立即下降，但在與熟悉小鼠或空杯子互動時未觀察到這種現象。為了量化不同事件中Il1rapl2+神經元的活動，對每只動物的鈣信號進行了平均，并觀察到與陌生小鼠互動開始后，前后的峰值平均信號顯著下降；而當與陌生小鼠的互動結束時，mPFC中Il1rapl2+神經元的活動立即增加，但與熟悉小鼠互動時活動增加較少，與空籠子互動時則沒有顯著變化。綜上所述，Il1rapl2+神經元對陌生小鼠表現出特異性反應，而對熟悉小鼠或空籠子則無此反應，并且其神經活動在與陌生小鼠互動時顯著下降。

圖四 Il1rapl2+神經元通過投射到BLA調控社交新穎性偏好

接下來，作者通過光遺傳學操控mPFC Il1rapl2+神經元的terminal研究其投射到PT或BLA的功能是否在介導社交新穎性偏好中起重要作用。鑒于Il1rapl2+神經元在調控社交互動中未表現出性別差異，為簡化實驗，選擇了雄性小鼠進行光遺傳學操控。將AAV-DIO-ChR2-eYFP或AAV-DIO-eNpHR-eYFP注射到Il1rapl2-Cre小鼠的mPFC中，并在PT或BLA植入光纖，小鼠接受了社交行為測試。發現光遺傳學激活mPFC-BLA回路（而非mPFC-PT回路）僅破壞了社交新穎性偏好。然而，光遺傳學抑制mPFC-BLA Il1rapl2+投射并未顯著改變社交新穎性偏好。無論是光遺傳學激活還是抑制均未影響運動行為。此外，在分析與陌生小鼠互動后mPFC和BLA中c-Fos的表達時，發現當接近陌生小鼠時，mPFC和BLA神經元協同受到抑制，表現為c-Fos+神經元數量減少。為了排除PFC-BLA回路對社交選擇可能產生的次級焦慮效應，作者進行了高架O迷宮實驗以確定PFC-BLA回路操控是否影響焦慮。結果表明，激活mPFCIl1rapl2-BLA回路不會影響焦慮。mPFC Il1rapl2+到BLA的投射負責mPFC Il1rapl2+神經元的社交新穎性偏好功能。接下來還發現mPFC Il1rapl2+神經元的突觸前末梢主要分布在Slc17a7+神經元周圍。上述結果表明，mPFC Il1rapl2+神經元的過度激活可能會進一步激活BLA的谷氨酸能神經元，從而損害社交新穎性偏好。

作者的研究揭示了一個具有腦區、回路和神經元亞型特異性的社交新穎性偏好的神經回路，為特定mPFC神經元亞型和回路可以調控社交行為不同方面提供了直接證據。

文章來源

10.1126/sciadv.adt9008