引言

過(guò)去30年，癌癥疫苗領(lǐng)域經(jīng)歷了從“希望之星”到“臨床挫折”，再到“技術(shù)復(fù)興”的跌宕歷程。預(yù)防性疫苗（如HPV疫苗）的成功讓宮頸癌等病毒相關(guān)癌癥死亡率大幅下降，但治療性癌癥疫苗的研發(fā)卻屢屢碰壁。隨著腫瘤免疫學(xué)、基因測(cè)序技術(shù)和新型疫苗平臺(tái)的突破，這一領(lǐng)域正迎來(lái)“第二春”——尤其是針對(duì)腫瘤特異性抗原（TSA）的個(gè)性化疫苗，在早期癌癥和癌前病變中展現(xiàn)出令人振奮的臨床潛力。

一、癌癥疫苗的作用機(jī)制

治療性癌癥疫苗理想情況下應(yīng)能產(chǎn)生足夠數(shù)量、質(zhì)量和多樣性的腫瘤特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞，以及對(duì)持久免疫記憶至關(guān)重要的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞，以誘導(dǎo)強(qiáng)大和持久的抗腫瘤反應(yīng)。癌癥疫苗通過(guò)基于細(xì)胞的平臺(tái)或以肽或核酸的形式遞送腫瘤抗原。這些抗原必須與免疫佐劑一起給藥，以有效激活表達(dá)T細(xì)胞激活所需共刺激分子的樹(shù)突狀細(xì)胞。

遞送的抗原被樹(shù)突細(xì)胞吸收，并呈現(xiàn)在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類(lèi)和II類(lèi)分子上。然后，幼稚的T細(xì)胞可以通過(guò)T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別MHC，T細(xì)胞上表達(dá)的CD28和樹(shù)突狀細(xì)胞上表示的CD80或CD86共受體之間的共刺激受體激活導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖和分化。最后，在疫苗引發(fā)并擴(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞后，這些效應(yīng)T細(xì)胞隨后進(jìn)入并滲透到腫瘤中，參與癌癥細(xì)胞殺傷。

臨床前和臨床研究表明，雖然疫苗可以誘導(dǎo)新抗原特異性T細(xì)胞浸潤(rùn)TME，但單獨(dú)接種疫苗最終會(huì)導(dǎo)致反調(diào)節(jié)免疫信號(hào)的上調(diào)，如抑制性免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。為了避免這種情況，疫苗可以與ICIs和其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，以維持T細(xì)胞活化，這在高腫瘤負(fù)荷環(huán)境中尤其如此。

二、癌癥疫苗的類(lèi)型

盡管在早期臨床試驗(yàn)中正在測(cè)試各種佐劑和遞送平臺(tái)試驗(yàn)，但哪種佐劑和遞送系統(tǒng)在產(chǎn)生抗腫瘤免疫方面最有效仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。

肽疫苗

肽疫苗通常與公共或預(yù)測(cè)的個(gè)性化腫瘤表位相對(duì)應(yīng)，并與一種或多種免疫佐劑結(jié)合使用。肽疫苗的生產(chǎn)過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，可皮下或肌肉注射給藥，并在人體內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全記錄。盡管最初的癌癥疫苗研究通常使用人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）I類(lèi)限制性短肽（8-10個(gè)），但后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)了合成長(zhǎng)肽（SLP）（通常長(zhǎng)度為20-30個(gè)氨基酸）的潛在優(yōu)勢(shì)。與短肽不同，SLP含有MHC I類(lèi)和II類(lèi)表位，允許從單個(gè)肽誘導(dǎo)CD8+和CD4+T細(xì)胞。SLP在呈現(xiàn)于MHC分子上之前需要APC的處理，這提供了降低誘導(dǎo)免疫耐受風(fēng)險(xiǎn)的理論益處。鑒于疫苗誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞在SLP疫苗中占主導(dǎo)地位，可能需要更高水平的CD8+T細(xì)胞來(lái)提高療效，以實(shí)現(xiàn)更大的直接腫瘤溶解和治療效果。另外，SLP可以包含MHC I類(lèi)和II類(lèi)表位，評(píng)估抑制性CD4+T細(xì)胞群以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)也很重要，這可能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

核酸疫苗

與肽疫苗相比，核酸疫苗利用基于DNA或RNA的平臺(tái)，具有快速可擴(kuò)展性和卓越的通用性的優(yōu)勢(shì)。基于核酸的疫苗可以編碼多種分子模板，這允許共同遞送“內(nèi)置”佐劑，從而確保樹(shù)突細(xì)胞同時(shí)接受佐劑和抗原進(jìn)行適當(dāng)?shù)募せ睢＿@種佐劑可以是載體內(nèi)共編碼的刺激性基因產(chǎn)物，也可以是核酸載體本身的天然免疫原性作用。

新冠肺炎大流行顯著推動(dòng)了癌癥mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)。最近的個(gè)性化mRNA疫苗在切除的黑色素瘤和PDAC聯(lián)合ICI的佐劑設(shè)置中顯示出臨床成功的早期跡象。值得注意的是，由于APCs表達(dá)PRRs，外源mRNA會(huì)產(chǎn)生固有的免疫佐劑效應(yīng)。然而，這種先天感知反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯的停止和mRNA降解的增加。因此，人們的努力也集中在平衡載體免疫原性和抗原表達(dá)的化學(xué)修飾上。例如，加入核苷類(lèi)似物（如假尿苷）或增加鳥(niǎo)苷胞嘧啶（GC）含量可以降低TLR感應(yīng)并降低先天免疫原性。此外，同樣需要注意的是，LNPs也具有先天佐劑作用，其機(jī)制可能與載體本身的固有佐劑作用不同。需要進(jìn)一步的臨床前和臨床試驗(yàn)來(lái)比較這些機(jī)制不同的佐劑方法的療效和免疫能力。

DNA疫苗與RNA疫苗類(lèi)似，具有共編碼多種抗原、佐劑和其他免疫刺激信號(hào)的優(yōu)點(diǎn)。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)測(cè)試了與編碼白細(xì)胞介素-12（IL-12）的個(gè)性化DNA疫苗（GNOS-PV02）聯(lián)合pembrolizumab的的安全性和免疫原性，用于肝細(xì)胞癌（HCC）患者。然而，DNA疫苗關(guān)鍵的局限性是相對(duì)較低的免疫原性（與mRNA疫苗相比），以及需要電穿孔形成膜孔，以增強(qiáng)核酸的吸收，從而增強(qiáng)免疫原性。

基于細(xì)胞的疫苗

基于細(xì)胞的疫苗既包括載有抗原的自體APC，即樹(shù)突細(xì)胞，也包括基因工程表達(dá)免疫激活信號(hào)的癌癥細(xì)胞系。后者通常是自體患者來(lái)源的細(xì)胞系和同種異體癌癥細(xì)胞系。例如，GVAX是一種經(jīng)過(guò)致死性照射的異基因全細(xì)胞腫瘤疫苗，GVAX已用于多種癌癥的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。基于細(xì)胞的疫苗可以通過(guò)遞送特異性抗原或表達(dá)宿主抗原的癌癥細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞成熟信號(hào)（如GM-CSF）組合，“誘導(dǎo)”樹(shù)突細(xì)胞獲得抗原以呈遞給T細(xì)胞。迄今為止唯一獲得FDA批準(zhǔn)的癌癥治療性疫苗是基于樹(shù)突細(xì)胞的前列腺癌癥疫苗sipuleucel-T。

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三、癌癥疫苗佐劑

癌癥疫苗需要聯(lián)合使用強(qiáng)效佐劑來(lái)促進(jìn) CD4+ 和 CD8+TH1 細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生，因?yàn)樵跊](méi)有佐劑的情況下，抗原可以誘導(dǎo)耐受，而不是有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 Montanide ISA 720 、 Montanide ISA51 和不完全弗氏佐劑是較老的免疫佐劑，它們是油包水乳劑，自 20 世紀(jì) 90 年代末以來(lái)已廣泛用于測(cè)試癌癥肽疫苗的臨床試驗(yàn)。這些乳液允許抗原被包裹在油包圍的水滴中，并在注射時(shí)產(chǎn)生儲(chǔ)存效應(yīng)，逐漸釋放抗原，以持續(xù)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的攝取。此外，一些新型佐劑如 TLR 激動(dòng)劑、 STING 激動(dòng)劑、皂苷佐劑也已應(yīng)用于癌癥疫苗的臨床研究。

TLR激動(dòng)劑

TLR激動(dòng)劑是刺激TLR的合成分子，TLR是APC上表達(dá)的模式識(shí)別受體，負(fù)責(zé)感知病原體或受損細(xì)胞產(chǎn)物。通過(guò)模擬微生物刺激，這些激動(dòng)劑有效地激活和成熟樹(shù)突細(xì)胞。最常用的疫苗佐劑是TLR3激動(dòng)劑聚ICLC，它在多個(gè)針對(duì)多種癌癥的肽疫苗臨床試驗(yàn)中具有廣泛的應(yīng)用。TLR9激動(dòng)劑CpG寡脫氧核苷酸（ODN）也被用作ELI-002癌癥疫苗的一部分，在最近的研究中，ELI-002疫苗接種顯示了免疫原性，并有證據(jù)表明，在癌癥和結(jié)直腸癌患者的輔助環(huán)境中，循環(huán)腫瘤DNA清除。最后，還測(cè)試了TLR激動(dòng)劑與Montanide ISA 51的組合，以增強(qiáng)T細(xì)胞活化。

STING激動(dòng)劑

STING激動(dòng)劑，如環(huán)二核苷酸（CDNs），也在多種小鼠模型中顯示出抗腫瘤療效。cGAS-STING信號(hào)通路導(dǎo)致I型干擾素的產(chǎn)生，以及樹(shù)突狀細(xì)胞的激活和成熟。然而，這些藥物在人體臨床試驗(yàn)中的成功有限，部分原因是它們的全身降解迅速，淋巴吸收不良。

最后，最新的進(jìn)展集中在更有效和直接地將佐劑和感興趣的抗原共遞送到樹(shù)突狀細(xì)胞上。最近的一種方法使用了納米盤(pán)，由于其尺寸小，可以改善對(duì)淋巴結(jié)的遞送和樹(shù)突細(xì)胞的攝取。臨床前研究在小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物產(chǎn)生了強(qiáng)烈的T細(xì)胞反應(yīng)，該策略有效地共同傳遞先天免疫刺激，同時(shí)避免了單獨(dú)用肽靶向樹(shù)突細(xì)胞時(shí)可能引發(fā)的潛在耐受性反應(yīng)。

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四、癌癥疫苗的臨床研究進(jìn)展
許多類(lèi)型的腫瘤抗原已被探索作為治療性癌癥疫苗的潛在靶點(diǎn)，每種抗原都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)。理想的抗原應(yīng)該表現(xiàn)出幾個(gè)關(guān)鍵特征：它應(yīng)該對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異性，在正常組織上表達(dá)最少，以提高免疫反應(yīng)的特異性，降低自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。抗原還必須具有免疫原性，因此能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈和持續(xù)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)。它應(yīng)該高度表達(dá)，從而增加每個(gè)腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)靶向抗原的可能性，并且應(yīng)該在整個(gè)癌癥中均勻表達(dá)，以降低免疫逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤相關(guān)抗原（ TAA ）的特征是它們?cè)谡＜?xì)胞中的低表達(dá)和在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)。相比之下，腫瘤特異性抗原（ TSA ）僅由腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在正常組織中完全不存在。

靶向TAA的疫苗

目前，由于缺乏廣泛、快速和成本效益高的腫瘤基因組測(cè)序，癌癥疫苗主要針對(duì)TAA。已進(jìn)入臨床的TAA靶向疫苗包括間皮素（靶向胰腺癌和間皮瘤）和人類(lèi)端粒酶（靶向多種癌癥）。然而，這些和許多其他TAA靶向疫苗在臨床試驗(yàn)中通常未能顯示出臨床活性的確鑿證據(jù)。在已進(jìn)入臨床的數(shù)百種TAA靶向癌癥疫苗中，只有sipuleuceel-T最終證明了總體生存益處。Sipuleuceel-T，一種基于自體樹(shù)突狀細(xì)胞的疫苗，靶向前列腺癌癥中的前列腺酸性磷酸酶。在一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)中，Sipuleuceel-T當(dāng)與IL-2聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時(shí)，可以提高PFS和客觀反應(yīng)率。

此外，在TAA的許多陰性臨床試驗(yàn)中，也可能有亞組患者可能受益。例如，靶向HLA-A2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌中多個(gè)TAA的III期ATALANTE-1試驗(yàn)，在總體人群中顯示出不顯著的存活率增加趨勢(shì)，但在ICIs繼發(fā)耐藥性的關(guān)鍵亞組中顯示出存活率顯著增加。這些初步結(jié)果為使用更具免疫原性的當(dāng)代疫苗平臺(tái)針對(duì)TAA的疫苗提供了一些新的希望，在這個(gè)時(shí)代，疫苗的臨床潛力可能由對(duì)ICI的反應(yīng)來(lái)決定。

靶向新抗原的疫苗

新抗原產(chǎn)生于腫瘤特異性改變，如單核苷酸變異、染色體易位、基因融合、插入或缺失、整合的病毒開(kāi)放閱讀框、異常RNA剪接和異常翻譯后修飾。在某些情況下，靶向新抗原的疫苗有可能比靶向TAAs的疫苗引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因?yàn)榕c自身有足夠差異的抗原可以逃避中樞耐受機(jī)制。現(xiàn)在人們普遍認(rèn)識(shí)到，ICI對(duì)表達(dá)大量新抗原或高度免疫原性新抗原的腫瘤更有效。此外，靶向新抗原的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它們?cè)谀[瘤內(nèi)的特異性表達(dá)理論上可以降低自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)多種新抗原的個(gè)性化新抗原疫苗的首次臨床試驗(yàn)于2015年啟動(dòng)，該試驗(yàn)確定了疫苗接種后血液中新生新抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生可行性和安全性和。目前有多個(gè)個(gè)性化新抗原疫苗正在進(jìn)行多個(gè)III期臨床試驗(yàn)，首次發(fā)表的個(gè)性化新抗原疫苗的隨機(jī)II期試驗(yàn)取得了有希望的結(jié)果。在一項(xiàng)涉及切除黑色素瘤患者的研究（KEYNOTE-942）中，與單獨(dú)使用pembrolizumab相比，在pembrolizumab中添加個(gè)性化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）可將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低更為明顯（62%），總體生存率呈現(xiàn)出令人鼓舞的趨勢(shì)。

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結(jié)語(yǔ)關(guān)于癌癥疫苗的一些最關(guān)鍵的問(wèn)題仍然需要臨床給出回答：個(gè)性化新抗原疫苗和現(xiàn)成平臺(tái)之間的最佳平衡是什么，或者兩者的潛在組合是什么？癌癥疫苗作為獨(dú)立療法或與其他免疫調(diào)節(jié)療法聯(lián)合使用會(huì)成功嗎？癌癥疫苗能否達(dá)到超越微轉(zhuǎn)移環(huán)境的療效？癌癥治療疫苗最適合靶向哪些腫瘤類(lèi)型？癌癥疫苗每一次臨床的成功和失敗都將為這些問(wèn)題提供有價(jià)值的見(jiàn)解。隨著新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，未來(lái)十年癌癥疫苗具有巨大的突破潛力，必將從一種期望轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤治療的基石。

參考資料：

1.Recent advances in therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer.2025 May 16

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