撰文 | 阿童木

營養(yǎng)物質(zhì)不僅是生物大分子（如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸）的合成原料，還在調(diào)控免疫細(xì)胞的激活、分化及功能中扮演重要角色。雖然哺乳動(dòng)物細(xì)胞通常從周圍微環(huán)境中汲取小分子營養(yǎng)物質(zhì)以滿足代謝需求，但某些細(xì)胞能夠通過非傳統(tǒng)的途徑獲取所需的代謝原料【1】。作為免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色，巨噬細(xì)胞憑借其強(qiáng)大的吞噬能力，或許具備獨(dú)特的營養(yǎng)獲取方式。

在吞噬過程中，巨噬細(xì)胞將微生物攝入，并將其封閉在吞噬體中，隨后迅速與溶酶體融合形成吞噬溶酶體。在這一結(jié)構(gòu)中，溶酶體的蛋白酶、脂肪酶、糖苷酶和核酸酶等協(xié)同工作，將病原體逐步分解。同時(shí)，液泡H+-ATP酶（v-ATPase）通過維持酸性環(huán)境，促進(jìn)溶酶體NADPH氧化酶的活性，從而增強(qiáng)活性氧（ROS）的生成，進(jìn)一步提高病原體的降解效率【2】。

此外，吞噬作用不僅限于清除入侵的病原體，還會(huì)觸發(fā)一系列免疫信號(hào)【3】。微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）與模式識(shí)別受體（PRRs）結(jié)合，激活包括Toll樣受體（TLRs）、核苷酸結(jié)合寡聚化域蛋白樣受體（Nod樣受體）和干擾素基因刺激因子（STING）在內(nèi)的信號(hào)通路。這些通路不僅調(diào)控巨噬細(xì)胞的免疫反應(yīng)，還重塑其代謝狀態(tài)。例如，某些病原體通過TLR信號(hào)誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈發(fā)生重編程，從而促進(jìn)I型干擾素和白介素-1β（IL-1β）的分泌，增強(qiáng)抗感染的免疫反應(yīng)。這一過程凸顯了吞噬作用在連接免疫應(yīng)答與代謝調(diào)控中的核心地位。

近日，法國波爾多大學(xué)Johan Garaude實(shí)驗(yàn)室等合作在

Nature

Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses

通過比較巨噬細(xì)胞吞噬死大腸桿菌（KEC）與LPS激活TLR4所引發(fā)的代謝反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)吞噬死細(xì)菌能提供獨(dú)特的營養(yǎng)來源，觸發(fā)與LPS不同的代謝重編程。RNA測序結(jié)果顯示，KEC誘導(dǎo)了代謝相關(guān)基因和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)基因的差異表達(dá)，并賦予線粒體獨(dú)特的基因表達(dá)特征。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，KEC吞噬顯著提升了氧耗率（OCR），這一效應(yīng)依賴于吞噬體的成熟，并且外源添加氨基酸可模擬該效應(yīng)，證明細(xì)菌降解產(chǎn)物可直接為線粒體代謝提供燃料。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一機(jī)制，作者利用SILAC技術(shù)標(biāo)記KEC，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能夠從吞噬細(xì)菌的降解產(chǎn)物中提取氨基酸，并迅速將其用于蛋白質(zhì)合成。這一過程高度依賴吞噬溶酶體的功能，且涉及免疫和代謝相關(guān)蛋白的合成。此外，通過用13C標(biāo)記葡萄糖培養(yǎng)KEC，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌來源的碳原子被摻入巨噬細(xì)胞的代謝產(chǎn)物（如衣康酸），但這一現(xiàn)象僅在直接接觸細(xì)菌時(shí)發(fā)生。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這種循環(huán)利用能力，且不同種類的細(xì)菌均表現(xiàn)出類似的結(jié)果，表明吞噬死菌是巨噬細(xì)胞普遍適用的代謝補(bǔ)充機(jī)制。

接下來，作者繼續(xù)探究了調(diào)控巨噬細(xì)胞中KEC降解產(chǎn)物循環(huán)利用的潛在機(jī)制。結(jié)果表明，RagA蛋白將mTORC1募集至吞噬溶酶體，感知氨基酸水平并調(diào)控代謝物的外流。然而，與LPS相比，KEC對(duì)mTORC1的激活作用較弱。在RagAGTP/Δ巨噬細(xì)胞（mTORC1持續(xù)激活）中，細(xì)菌來源的氨基酸和13C標(biāo)記代謝物的摻入量減少；而RagA缺失則促進(jìn)了這一循環(huán)過程。此外，mTORC1還將死菌代謝物的循環(huán)與谷胱甘肽（GSH）合成聯(lián)系起來，RagA缺失顯著增強(qiáng)了GSH生成?？梢?，RagA作為吞噬營養(yǎng)感知與代謝適應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮著不可或缺的作用。

吞噬細(xì)胞之前已被證明能夠區(qū)分活菌與死菌，進(jìn)而評(píng)估感染威脅程度【4】。作者發(fā)現(xiàn)，活細(xì)菌和死菌均可被吞噬降解，但其代謝影響卻截然不同——KEC吞噬顯著增強(qiáng)GSH代謝、衣康酸生成和抗氧化反應(yīng)，同時(shí)減少ROS和IL-1β水平，而吞噬活細(xì)菌則增強(qiáng)ROS生成和IL-1β分泌，引發(fā)更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。13C代謝追蹤顯示，KEC比活菌更有效地提供代謝中間體，支持細(xì)胞在營養(yǎng)受限條件下的存活和抗氧化能力。這一差異受mTORC1調(diào)控，RagA激活削弱KEC代謝優(yōu)勢，表明細(xì)菌存活狀態(tài)通過代謝通量的調(diào)整，而非轉(zhuǎn)錄水平的改變，驅(qū)動(dòng)了巨噬細(xì)胞的反應(yīng)。

作者接著解析了調(diào)控細(xì)菌代謝循環(huán)及感知存活狀態(tài)的信號(hào)機(jī)制。結(jié)果表明，KEC中積累的cAMP作為細(xì)菌死亡的標(biāo)志，在吞噬后轉(zhuǎn)化為AMP，維持巨噬細(xì)胞內(nèi)的AMP池并激活A(yù)MPK，從而抑制mTORC1。相比之下，KEC比活菌提供AMP和代謝中間體的能力更強(qiáng)，更能支持核苷合成和抗氧化反應(yīng)。而活菌吞噬后降低了AMP水平，增強(qiáng)了ROS和IL-1β的生成。KEC則通過AMPK激活顯著降低了這些反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，通過阻斷或激活A(yù)MPK-mTORC1軸，可以將吞噬活菌的反應(yīng)調(diào)節(jié)至與吞噬KEC類似的水平。因此，cAMP-AMP信號(hào)軸在死細(xì)菌特異性代謝和免疫適應(yīng)過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可利用吞噬細(xì)菌的降解產(chǎn)物作為代謝燃料，并根據(jù)細(xì)菌存活狀態(tài)調(diào)控免疫代謝。死細(xì)菌可激活A(yù)MPK，促進(jìn)代謝循環(huán)和細(xì)胞存活，但減少ROS和IL-1β生成；活細(xì)菌則增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了吞噬細(xì)菌在免疫代謝中的新功能，也為靶向免疫代謝調(diào)控提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08629-4

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Palm, W. & Thompson, C. B. Nutrient acquisition strategies of mammalian cells.Nature546, 234–242. (2017).

2. Flannagan, R. S., Jaumouillé, V. & Grinstein, S. The cell biology of phagocytosis.Annu. Rev. Pathol.: Mech. Dis.7, 61–98. (2012).

3. Blander, J. M. & Sander, L. E. Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat.Nat. Rev. Immunol. 12, 215–225 (2012).

4. Ugolini, M. & Sander, L. E. Dead or alive: how the immune system detects microbial viability.Curr. Opin. Immunol.56, 60–66 (2019).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會(huì)議資訊

近期直播推薦