心血管系統維護組織器官功能穩態，同時也是外源化學物（如藥物、環境污染物）進入器官組織的主要途徑。心血管網絡結構與功能破壞與心血管疾病、神經系統疾病、發育障礙、化學中毒等健康損害密切相關。心血管系統代謝活躍，代謝穩態是其維持結構功能的重要基礎。血管內皮細胞的能量來源高度依賴糖酵解過程。乳酸作為糖酵解的關鍵產物，已從傳統認知的“代謝廢物”轉變為重要的信號分子和表觀遺傳調控因子，通過乳酸化修飾直接調控組蛋白和非組蛋白功能，影響組織發育和微血管病變等過程，但其修飾的建立與維持機制仍不明確，亟待深入解析。

近日，中山大學韋艷宏教授、劉春巧教授團隊在PNAS雜志上發表了題為

Semaphorin 6A phase separation sustains a histone lactylation-dependent lactate buildup in pathological angiogenesis

該研究采用前期建立的應激誘導血管病變模型，發現在受損的血管內皮細胞中，乳酸水平激增，伴隨著組蛋白H3K9和H3K18乳酸化修飾的顯著增加。隨后，研究人員采用CUR&Tag技術，在全基因組范圍內精確描繪了這些乳酸化修飾的分布圖譜。分析結果顯示，H3K8la/H3K9la修飾在PRMT5基因的啟動子區域呈現顯著富集，提示PRMT5基因的可能是乳酸化修飾的直接調控靶點。這一發現通過聯合單細胞分析策略進一步得到驗證，在應激誘導的血管損傷過程中，PRMT5是H3K9/H3K18la的直接調控靶點。為確證PRMT5在維持血管功能中的重要性，研究團隊構建了條件性基因敲除小鼠模型，通過構建他莫西芬誘導實現內皮細胞特異性Prmt5敲除。實驗結果顯示，Prmt5缺失可顯著抑制：1）應激誘導的血管損傷；2）組蛋白乳酸化修飾水平；3）糖酵解關鍵酶（如PFKFB3、HK2、PKM2）的表達。這些數據證明PRMT5在維持“糖酵解-乳酸化修飾”平衡在應激誘導的血管損傷中扮演核心角色。

研究團隊進一步深入解析組蛋白乳酸化修飾的上游調控機制，發現膜受體SEMA6A的C端無序區（IDR）基于疏水相互作用在內皮細胞應激條件下自發形成動態液態凝聚體（LLPS）。這種相分離現象通過體外重組蛋白實驗和活細胞成像得到驗證。進一步研究發現，SEMA6A-IDR凝聚體充當像“分子膠水”一樣的作用，能夠招募RhoA和P300，進而促使P300的Ser89位點發生磷酸化，增強其組蛋白乳酸化酶活性。從而進一步導致組蛋白H3K9和H3K18位點的乳酸化修飾水平上升。乳酸化修飾的增強改變染色質結構，激活糖酵解相關基因的表達，進而擾亂內皮細胞中“組蛋白乳酸化與糖酵解”調節網絡失衡。

該研究闡明驅動血管損傷表型的乳酸平衡紊亂在亞細胞區室間的擾動狀態及轉錄調控方式，構建膜分子相態介導的乳酸化修飾異常、甲基轉移酶系功能紊亂與糖代謝網絡失衡的正反饋環路，揭示了組蛋白乳酸化與糖酵解之間平衡紊亂在血管內皮功能損傷中的關鍵作用，為理解代謝異常與血管損傷的分子聯系提供新視角，為血管損傷標志篩選提供新思路。通過建立基于相分離特征和乳酸化修飾模式的早期預警指標體系和干預策略，有助于實現血管損傷的早期識別和精準防治。

中山大學公共衛生學院博士生馬雅和張祝誼為本文共同第一作者，中山大學公共衛生學院韋艷宏教授和中山大學中山眼科中心劉春巧教授為本文通訊作者。

論文鏈接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423677122

制版人： 十一

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