腦血管畸形會(huì)引起出血和神經(jīng)功能障礙， 目前尚 無合適的藥物治療方式。近期，

Circulation Research

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Circulation Research

研究表明， 局部Dio2過表達(dá)或系統(tǒng)性T3給藥 均 能有效減少 腦海綿狀血管畸形和動(dòng)靜脈畸形小鼠的 腦出血 、 血管細(xì)胞外基質(zhì)重塑和內(nèi)皮滲漏。 其中 T3通過激活PGC1a-Sod2/Prdx3/Gpx1信號(hào)減少活性氧產(chǎn)生及線粒體功能障礙，進(jìn)而減少炎癥浸潤，改善血管異常表型。這提示，靶向甲狀腺激素信號(hào)可能代表了一種潛在的腦血管疾病治療方法。

成纖維細(xì)胞是血管損傷后修復(fù)的關(guān)鍵細(xì)胞類型，但腦血管畸形的成纖維細(xì)胞損傷修復(fù)分子機(jī)制尚未完全闡明。

該研究首先對人類腦海綿狀血管畸形和腦動(dòng)靜脈畸形 單細(xì)胞數(shù)據(jù) 中成纖維細(xì)胞進(jìn)行差異基因分析 ， 結(jié)果顯示甲狀腺激素 信號(hào)在病變樣本中被顯著激活 ，伴隨 DIO2 表達(dá)明顯升高。

▲DIO2在畸形腦血管的成纖維細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)

隨后，在 腦血管畸形小鼠 中進(jìn)行局部性成纖維細(xì)胞特異性Dio2過表達(dá) 或 系統(tǒng)性T3給藥，來評(píng)價(jià) 甲狀腺激素 信號(hào)在腦血管畸形中的作用。

結(jié)果顯示， 局部Dio2過表達(dá)和系統(tǒng)性T3給藥都有效減少了腦血管畸形小鼠的腦出血發(fā)生率 、 細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及血管和內(nèi)皮滲漏。相反，局部Dio2敲低和系統(tǒng)性甲巰咪唑（一種抗 甲狀腺激素 藥物）給藥使模型小鼠的血管表型加重或惡化。

以上結(jié)果說明，甲狀腺激素信號(hào)在參與腦血管畸形病理修復(fù)中重要作用，而局部DIO2上調(diào)是一種機(jī)體的適應(yīng)性機(jī)制。

▲T3給藥改善了腦血管畸形表型

轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測分析和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子FOXK1與 DIO2 啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng) DIO2 轉(zhuǎn)錄。血管畸形成纖維細(xì)胞PI3K-Akt-mTOR信號(hào)的激活是驅(qū)動(dòng)Foxk1核轉(zhuǎn)位的關(guān)鍵因素。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)激活促進(jìn)Foxk1由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，促進(jìn)Foxk1啟動(dòng)下游 Dio2 轉(zhuǎn)錄事件發(fā)生 。

分子 生物學(xué) 實(shí)驗(yàn)證實(shí)T3通過激活 畸形血管中的 Pgc1a-Sod2/Prdx3/Gpx1信號(hào)通路來改善線粒體功能和形態(tài)，減少 活性氧 產(chǎn)生和炎癥浸潤。

▲T3改善了畸形腦血管的線粒體功能障礙

綜上所述，該研究在腦血管畸形中發(fā)現(xiàn)了由Dio2-T3-Pgc1a-Sod2/Prdx3/Gpx軸介導(dǎo)的血管修復(fù)機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了 甲狀腺激素 在腦血管疾病中的潛在治療價(jià)值。局部DIO2升高和系統(tǒng)性T3給藥均可有效減少腦血管畸形小鼠的出血 、 細(xì)胞外基質(zhì)重塑和血管滲漏 。該發(fā)現(xiàn)為出血干預(yù)提供了新的視角，并為針對甲狀腺激素在腦血管疾病中的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

▲DIO2升高是腦血管畸形的一種適應(yīng)性機(jī)制

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院汪一波教授為該論文通訊作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院博士生李若飛和碩士生唐宇杉為該論文共同第一作者。

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參考資料

[1] Li R, Tang Y, Wang H, et al. Local DIO2 Elevation Is an Adaption in Malformed Cerebrovasculature. Circ Res. 2025 Mar 25. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325857.

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