【導(dǎo)讀】新出現(xiàn)的證據(jù)強調(diào)了APA在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的關(guān)鍵作用，與 APA 相關(guān)的遺傳變異（apaQTLs）對多種疾病具有特別重要的意義。然而，APA 的遺傳調(diào)控及其在非小細胞肺癌（NSCLC）風(fēng)險中的作用尚未得到充分研究。

4月26日，華中科技大學(xué)/武漢大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人員通過利用來自癌癥基因組圖譜的基因型和 APA 數(shù)據(jù)，在非小細胞肺癌樣本中確定了遺傳變異與 APA 之間的關(guān)聯(lián)。值得注意的是，將 apaQTL 變異與傳統(tǒng) GWAS 衍生的 PRS 集成被證明是篩查非小細胞肺癌的潛在工具。從機制上講，rs9606 通過等位基因特異性與 NUDT21 相互作用誘導(dǎo) LYRM4 的異常 APA 過程，從而導(dǎo)致癌基因 LYRM4 表達增加，進而增加非小細胞肺癌風(fēng)險。本研究證明了與 APA 相關(guān)的遺傳變異在非小細胞肺癌風(fēng)險中的獨特貢獻，為非小細胞肺癌的病因?qū)W和臨床干預(yù)提供了關(guān)鍵線索和潛在靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008

背景知識

01

肺癌仍是全球最常見的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的首要原因，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的類型，占所有肺癌病例的 85%。眾所周知，除了環(huán)境風(fēng)險因素（如吸煙）外，基因變異也會增加患非小細胞肺癌的風(fēng)險。GWAS已確定了眾多與非小細胞肺癌風(fēng)險相關(guān)的基因變異，但確定因果變異并闡明其功能機制仍是一項持續(xù)的挑戰(zhàn)。

據(jù)估計，近 70% 的人類基因具有多個多聚腺苷酸化位點，會發(fā)生 APA。通過使用不同的多聚（A）位點，APA 會產(chǎn)生具有不同 3'非翻譯區(qū)（UTR）長度的轉(zhuǎn)錄本。由于 3'UTR 包含 RNA 結(jié)合蛋白（RBP）和 miRNA 的調(diào)節(jié)元件，APA 可通過改變 mRNA 穩(wěn)定性、翻譯效率或蛋白質(zhì)的細胞定位來調(diào)節(jié)基因表達。已知 APA 在癌癥中顯著失調(diào)。異常 APA 是多種癌癥的常見特征，并導(dǎo)致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)。此外，關(guān)鍵 APA 調(diào)節(jié)因子的表達改變通常會全局改變 APA，并擾亂與癌癥相關(guān)的生物過程，包括細胞周期、細胞凋亡和增殖。盡管有這些觀察結(jié)果，但研究人員對誘導(dǎo)異常 APA 的潛在機制仍知之甚少。

apaQTLs 目標(biāo)基因在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用

02

根據(jù)apaQTL 分析，研究人員共鑒定出 2037 個基因和 2109 個相關(guān)的 APA 事件。研究人員首先對 aGenes 進行了通路富集分析。研究人員接下來基于 TCGA 的數(shù)據(jù)評估了 NSCLC 中的 SCNA。鑒于免疫細胞在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)展中的新興作用，研究人員進一步評估了它們與 aGene 表達的關(guān)聯(lián)，其中免疫細胞浸潤數(shù)據(jù)使用 TIMER 和 EPIC 算法進行量化。結(jié)果表明，多個 aGenes與特定的免疫細胞亞群相關(guān)，包括 CD8+T 細胞、CD4+T 細胞和巨噬細胞。

為了了解 aGenes對藥物反應(yīng)的影響，研究人員利用GDSC數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的藥物基因組學(xué)分析，共鑒定出 34902 個顯著相關(guān)的 aGenes - 藥物配對。研究人員重點關(guān)注與 aGenes高度相關(guān)的藥物及其藥物靶點。值得注意的是，排名靠前的藥物類別是靶向 ERK/MAPK 信號通路的藥物，包括曲美替尼和達拉非尼，這兩種藥物已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)聯(lián)合用于非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。綜上所述，上述分析結(jié)果表明 apaQTLs 目標(biāo)基因在癌癥發(fā)展和治療中具有獨特的作用。

結(jié)論

03

本研究發(fā)現(xiàn)可能有助于增進對基因變異與非小細胞肺癌易感性之間分子機制的理解，并最終改善非小細胞肺癌的精準(zhǔn)預(yù)防和治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008

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