【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院消化疾病研究所、上海中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Journal of Pharmaceutical Analysis(IF6.1）的一篇文章，揭示白術(shù)內(nèi)酯II通過(guò)FXR受體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互作用減輕非酒精性脂肪肝。

【期刊簡(jiǎn)介】

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【題目及作者信息】

Unlocking the potential of atractylenolide II: mitigating non-alcoholic fatty liver disease through farnesoid X receptor-endoplasmic reticulum stress interplay

有證據(jù)表明，法尼醇X受體（FXR）的激活通過(guò)減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激來(lái)減輕非酒精性脂肪肝（NAFLD）。然而，F(xiàn)XR-ER應(yīng)激相互作用對(duì)抗NAFLD的機(jī)制仍然不清楚。此外，很少有植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)這一途徑改善NAFLD。在這里，我們發(fā)現(xiàn)FXR激活直接誘導(dǎo)肌/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATPase 2（SERCA2）的轉(zhuǎn)錄，SERCA2充當(dāng)ER應(yīng)激抑制因子。這一過(guò)程導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)真核翻譯起始因子2亞基α（eIF2α）的去磷酸化，從而緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。此外，通過(guò)藥物結(jié)合試驗(yàn)、螢光素酶報(bào)告基因檢測(cè)、基因表達(dá)分析和生化評(píng)估，我們鑒定出植物化學(xué)物質(zhì)白術(shù)烯醇化物II（AT-II）是一種新型FXR激動(dòng)劑，可有效觸發(fā)SERCA2激活。我們的結(jié)果表明，AT-II有效地抑制了棕櫚酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中脂質(zhì)的積累和ER應(yīng)激。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，我們證明AT-II可以減輕飲食或化學(xué)誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型中的脂肪肝。此外，我們發(fā)現(xiàn)AT-II可以糾正飲食引起的肥胖、血清血脂異常、代謝并發(fā)癥和胰島素抵抗。從機(jī)制上講，AT-II通過(guò)刺激小鼠肝臟FXR-SERCA2-eIF2α軸來(lái)減少ER應(yīng)激、脂肪生成和炎癥，并改善肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。體內(nèi)和體外Serca敲除以及肝細(xì)胞中FXR沉默進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。我們的研究結(jié)果為FXR-ER應(yīng)激在控制NAFLD中的相互作用提供了新的見(jiàn)解，并表明AT-II作為FXR激動(dòng)劑通過(guò)SERCA2激活治療NAFLD的潛力。

圖文摘要

【前言】

非酒精性脂肪肝（NAFLD），現(xiàn)在被稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病（MASLD），是一種廣泛的慢性肝病，影響全球三分之一以上的人口。NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化，可能導(dǎo)致肝癌和肝硬化。NAFLD與2型糖尿病（T2D）、肥胖和高脂血癥等疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)。然而，鑒于發(fā)病機(jī)制的模糊性和缺乏有效的藥物治療，NAFLD的患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。因此，了解NAFLD的發(fā)病機(jī)制并開(kāi)發(fā)有效的藥物對(duì)于改善疾病管理至關(guān)重要。

慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激會(huì)觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），這在肥胖、糖尿病和NAFLD中起著至關(guān)重要的作用。患有代謝紊亂的個(gè)體經(jīng)常在其能量代謝組織中表現(xiàn)出ER應(yīng)激，加劇了這些疾病。ER應(yīng)激通過(guò)促進(jìn)糖脂代謝異常、瘦素抵抗、胰島素抵抗（IR）、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展。另一方面，針對(duì)ER應(yīng)激途徑的干預(yù)措施，無(wú)論是遺傳還是藥理學(xué)，都顯示出緩解NAFLD的潛力。

白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）是一種二萜內(nèi)酯，主要來(lái)源于白術(shù)（AMK），具有一系列藥用特性，包括減少炎癥、充當(dāng)抗氧化劑、對(duì)抗腫瘤、細(xì)菌和調(diào)節(jié)免疫功能。最近的研究調(diào)查了AT-II在改善糖脂代謝異常、解決肥胖和減少肝脂肪變性方面的潛力。然而，其藥理作用及其在ER應(yīng)激相關(guān)脂肪肝疾病中作用的分子機(jī)制仍不完全清楚。

【結(jié)果部分】

1.AT-II激活FXR并緩解肝細(xì)胞中的ER應(yīng)激。

2.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）激活肝細(xì)胞法尼醇X受體（FXR）-肌/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATPase 2（SERCA2）軸。

3.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）抑制飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的體重增加并改善代謝功能障礙。

4.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）可減少飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的脂肪組織大小并促進(jìn)能量消耗。

5.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）改善飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的脂肪肝。

6.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）保護(hù)小鼠免受蛋氨酸和膽堿缺乏的L-氨基酸飲食（MCD）誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝（NASH）的侵害。

7.白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）改善衣霉素（TM）誘導(dǎo)的小鼠脂肪變性。

8.AT-II促進(jìn)肝臟FXR-SERCA2信號(hào)傳導(dǎo)。

9.肝Serca2敲除阻礙AT-II的抗NAFLD作用。

10.FXR-SERCA2軸激活eIF2α的去磷酸化參與AT-II的抗NAFLD。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究揭示了AT-II通過(guò)靶向FXR-SERCA2-eIF2α信號(hào)通路減輕ER應(yīng)激相關(guān)的脂肪肝疾病，并強(qiáng)調(diào)了FXR和ER應(yīng)激之間相互作用在控制NAFLD中的重要性。我們的研究結(jié)果表明，AT-II可能是治療NAFLD及其相關(guān)代謝紊亂的一種有前景的治療選擇。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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