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據(jù)估計(jì)，我國(guó)糖尿病的患病率高達(dá)12.4%，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。根據(jù)2025年IDF最新統(tǒng)計(jì)，中國(guó)糖尿病患者約1.5億，居全球首位，預(yù)計(jì)到2050年，患者人數(shù)將增長(zhǎng)至1.683億[2]。盡管有著龐大的糖尿病患者群體，我國(guó)糖尿病的控制率只有約50%，仍處于較低水平[1]。如何提高血糖達(dá)標(biāo)率、改善糖尿病患者臨床結(jié)局是目前亟待解決的問題。

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。對(duì)于胰島功能較差的患者，胰島素治療可能是主要的，甚至是必需的控制高血糖的措施。然而，胰島素治療相關(guān)的低血糖、體重增加等不良反應(yīng)是阻礙血糖安全達(dá)標(biāo)的重要原因。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP?1RA）兼具降糖、減重和保護(hù)心腎的作用，在胰島素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合GLP?1RA不僅能夠增強(qiáng)降糖效果，還能降低體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并減少每日胰島素用量，因此近年來臨床上二者聯(lián)用越來越廣泛。

新版CDS指南強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合降糖的重要性[1]

新版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）發(fā)布的糖尿病診療指南肯定了胰島素在T2DM治療中的重要地位，并建議在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，可以開始胰島素治療。

指南還指出，隨著T2DM疾病進(jìn)展，通常需要采用聯(lián)合治療，基線血糖水平較高者甚至可直接起始聯(lián)合治療。新版CDS指南用三個(gè)“A級(jí)推薦”，充分強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合降糖策略。

?早期良好的血糖控制具有重要意義，早期聯(lián)合是實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的重要手段（A）

?早期、合理聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制互補(bǔ)的降糖藥物利于T2DM患者實(shí)現(xiàn)早期血糖達(dá)標(biāo)并長(zhǎng)期維持（A）

?采用一種降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)者，應(yīng)采用2種甚至3種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療（包括注射制劑）（A）

指南還提到，GLP?1RA聯(lián)合胰島素治療能更好地控制血糖、減少胰島素劑量，減輕胰島素治療所致的體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2025 ADA指南明確推薦胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療以提高降糖效果，并減少胰島素副作用[3]

最新版美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）指南推薦，對(duì)于成人T2DM患者，如果存在高血糖癥狀或當(dāng)糖化血紅蛋白（HbA1c）或血糖水平非常高[即HbA1c＞10%（＞86mmol/mol）或血糖≥300mg/dL（≥16.7mmol/L）]，無論背景降糖治療或疾病分期如何，都應(yīng)考慮啟動(dòng)胰島素治療（E）。該指南還認(rèn)為，對(duì)于無胰島素缺乏證據(jù)的成人T2DM患者，GLP-1RA（包括GIP/GLP-1受體雙激動(dòng)劑）優(yōu)于胰島素（A）。此外，ADA指南對(duì)胰島素聯(lián)合GLP-1RA給予了A級(jí)推薦，認(rèn)為聯(lián)合治療有助提高降糖效果并減少胰島素的一些不良反應(yīng)。

?對(duì)于2型糖尿病成人患者，如果使用胰島素，推薦聯(lián)合使用GLP-1RA，包括雙重GIP/GLP-1RA，以提高血糖控制效果，并有利于改善體重和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。如果加用GLP-1RA或雙重GIP/GLP-1RA或增加其劑量時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估胰島素劑量（A）

最新專家共識(shí)為GLP-1RA聯(lián)合胰島素的臨床應(yīng)用規(guī)范化提供指導(dǎo)[4]

今年4月的《中華糖尿病雜志》發(fā)表了《胰高糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病專家共識(shí)（2025版）》，充分肯定了GLP-1RA聯(lián)合胰島素對(duì)于提高T2DM患者血糖管理水平和改善臨床結(jié)局具有重要意義，并為規(guī)范化聯(lián)合治療提供了指導(dǎo)。

該共識(shí)指出，胰島素和GLP?1RA聯(lián)合治療主要應(yīng)用于口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者起始治療、胰島素治療血糖控制不佳以及GLP?1RA治療血糖控制不佳三種情況。具體推薦意見如下：

?T2DM合并ASCVD、心血管高危因素或CKD患者，如果正在接受胰島素治療，推薦聯(lián)合GLP?1RA并調(diào)整至最大耐受劑量，以獲得降糖療效和心血管、腎臟的額外獲益（A）

?口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，基礎(chǔ)胰島素和GLP?1RA聯(lián)合治療可以作為一種選擇（A）

?基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，推薦聯(lián)合GLP?1RA治療，并將胰島素的劑量減少20%~50%（A）

?GLP?1RA聯(lián)合口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，推薦添加基礎(chǔ)胰島素（A）

?對(duì)于部分胰島功能尚可的T2DM患者，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP?1RA可以嘗試作為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素的替代治療方案，在降糖效果相同的前提下，具有減輕體重、減少每日胰島素劑量和注射次數(shù)的額外效果（B）

?對(duì)于部分胰島功能尚可的T2DM患者，應(yīng)用預(yù)混胰島素2~3次/d血糖控制不佳，可轉(zhuǎn)換成基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP?1RA，降糖效果可能優(yōu)于預(yù)混胰島素劑量增加（A）

共識(shí)還對(duì)聚乙二醇洛塞那肽等GLP-1RAs聯(lián)合胰島素的臨床證據(jù)進(jìn)行了回顧，為優(yōu)化血糖管理提供證據(jù)參考。

真實(shí)世界研究證實(shí)洛塞那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化降糖同時(shí)兼具減重獲益

聚乙二醇洛塞那肽（以下簡(jiǎn)稱洛塞那肽）是我國(guó)首個(gè)自主原研的GLP-1RA周制劑，既往一些RCT研究評(píng)估了洛塞那肽聯(lián)合胰島素的療效和安全性。其中一項(xiàng)研究顯示，與單獨(dú)使用甘精胰島素治療相比，應(yīng)用洛塞那肽聯(lián)合治療方案可以更好地控制T2DM患者的血糖與C肽水平，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)[5]。另一項(xiàng)研究顯示洛塞那肽聯(lián)合門冬胰島素50治療可以改善T2DM合并骨質(zhì)疏松患者的血糖和體重，并增加患者的骨密度，改善骨代謝[6]。

為驗(yàn)證洛塞那肽聯(lián)合胰島素在真實(shí)診療環(huán)境下對(duì)T2DM患者的療效與安全性，我們團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究。從中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)中納入≥18歲、基礎(chǔ)胰島素治療未達(dá)標(biāo)（HbA1c 7.0%-11.0%）且接受“洛塞那肽+基礎(chǔ)胰島素”聯(lián)合治療或繼續(xù)調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量至少24周的T2DM患者，通過傾向評(píng)分匹配（PSM，1:1）平衡兩組基線特征（包括性別、年齡、病程、體重、血糖指標(biāo)及合并用藥等），最終聯(lián)合治療組和基礎(chǔ)胰島素對(duì)照組分別納入48例患者。主要終點(diǎn)為24周后HbA1c較基線的變化。研究顯示[7]：

• 聯(lián)合治療組顯著改善HbA1c：治療24周后，洛塞那肽+基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療組的HbA1c最小二乘均值（LSM）自基線平均下降1.33%，顯著優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素對(duì)照組（-0.46%，P=0.003）；聯(lián)合治療組的HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%）也顯著高于對(duì)照組（56.3% vs 35.4%，P=0.041）。兩組的空腹血糖（FPG）變化無顯著差異（P=0.576）（圖1）。

圖1 兩組治療24周的血糖控制情況

（A：HbA1c變化，B：HbA1c＜7.0%的患者比例，C：FPG變化）

• 聯(lián)合治療組顯著降低體重：聯(lián)合治療組體重平均下降5.3kg，顯著優(yōu)于對(duì)照組的2.1kg（P=0.005）。在BMI≥28kg/m2的肥胖患者中，聯(lián)合治療組體重降幅達(dá)9.3kg，對(duì)照組僅0.9kg（P=0.004）（圖2）。

圖2 兩組治療24周的體重變化

（A：體重變化，B：不同BMI人群的體重變化）

• 特定亞組獲益更顯著：亞組分析顯示，女性、年齡<65歲、病程≥10年或基線HbA1c≥8.5%的患者中，聯(lián)合治療組HbA1c降幅顯著更大（均P＜0.05）。

• 聯(lián)合治療組未顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)：聯(lián)合治療組中10.4%（5/48）的患者發(fā)生低血糖事件，與對(duì)照組相當(dāng)（6.3%，P=0.460）。兩組的低血糖事件均為1~2級(jí)，無嚴(yán)重（≥3級(jí)）低血糖事件發(fā)生。

本研究首次在真實(shí)世界中證實(shí)，洛塞那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可顯著改善T2DM患者的血糖控制并促進(jìn)體重下降，尤其對(duì)肥胖、女性及病程較長(zhǎng)患者效果更為突出。且聯(lián)合治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)可控，安全性良好。從而為臨床胰島素治療不達(dá)標(biāo)的T2DM患者提供了新的治療選擇。

韓國(guó)大型真實(shí)世界研究證實(shí)GLP-1RA聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素顯著降低糖尿病并發(fā)癥及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]

新近發(fā)表的一項(xiàng)韓國(guó)真實(shí)世界研究共納入38634例接受基礎(chǔ)胰島素（BI）治療的T2DM患者。研究發(fā)現(xiàn)，與在BI基礎(chǔ)上加用短效胰島素（SAI）相比，BI加用GLP-1RA可使心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低44%，嚴(yán)重微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)下降70%，糖尿病相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)下降38%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降73%。類似地，與BI改用預(yù)混胰島素相比，BI基礎(chǔ)上加用GLP-1RA也使得上述風(fēng)險(xiǎn)分別下降35%、64%、38%和68%（圖3）。提示聯(lián)合治療具有多重獲益，有助改善T2DM患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命。

圖3.BI基礎(chǔ)上加用GLP-1RA與加用SAI或改用預(yù)混胰島素相比的糖尿病并發(fā)癥和全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)

T2DM的高患病率與低控制率給我國(guó)公共衛(wèi)生管理帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)胰島素治療雖能有效控糖，但其伴隨的低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加等問題限制了臨床獲益。GLP-1RA聯(lián)合胰島素治療通過機(jī)制互補(bǔ)，不僅顯著增強(qiáng)降糖效果，還能減輕體重，同時(shí)減少胰島素劑量并降低低血糖發(fā)生率。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均強(qiáng)調(diào)早期聯(lián)合治療的重要性，并推薦GLP-1RA聯(lián)合胰島素以優(yōu)化血糖控制，最新專家共識(shí)還對(duì)GLP-1RA聯(lián)合胰島素的臨床規(guī)范化應(yīng)用提供了詳細(xì)指導(dǎo)。

聚乙二醇洛塞那肽作為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的GLP-1RA周制劑，無論單藥治療還是聯(lián)合二甲雙胍治療均具有顯著的降糖療效，臨床研究還證實(shí)了其具有減重、降脂、心血管保護(hù)和腎臟保護(hù)等多重獲益[9，10]。洛塞那肽與胰島素聯(lián)合治療的療效和安全性也在RCT和真實(shí)世界研究中得到了證實(shí)，為臨床優(yōu)化血糖管理提供了新的治療選擇。未來，隨著更多循證證據(jù)的積累，GLP-1RA聯(lián)合胰島素治療策略有望進(jìn)一步優(yōu)化糖尿病管理格局，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。

專家簡(jiǎn)介

金萍

• 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、教授、博士生導(dǎo)師
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)委員
  

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)糖尿病分會(huì)委員
  

• 湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)甲狀腺學(xué)組副組長(zhǎng)
  

• 湖南省衛(wèi)生健康高層次人才青年骨干人才
  

• 美國(guó)耶魯大學(xué)訪問學(xué)者
  

• 主持國(guó)自2項(xiàng)，省部級(jí)課題10項(xiàng)，獲國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)
  

• 國(guó)內(nèi)外發(fā)表論著五十余篇，其中SCI收錄三十余篇
  

• 《中華醫(yī)學(xué)雜志》及《中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》編委

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(1):16-139.
[2]11th IDF Atlas. https://diabetesatlas.org/
[3]Standards of Care in Diabetes. https://professional.diabetes.org/standards-of-care
[4]中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專業(yè)委員會(huì).胰高糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病專家共識(shí)（2025版）[J].中國(guó)糖尿病雜志.2025, 17(4): 421-430.
[5]楊建華. 聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素對(duì)2 型糖尿病患者血糖控制的效果分析[J]. 糖尿病新世界, 2022, 25(7):71?74.
[6]張夢(mèng)瑤, 牛姝, 張弛, 等. 聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX168)聯(lián)合胰島素對(duì)2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者糖代謝、骨代謝的影響[J]. 河北醫(yī)藥, 2022, 44(12):1822?1825.
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[8]Ha KH, Kim W, Kim DH, Kim DJ. Effectiveness of adding glucagon-like peptide-1 receptor agonist on diabetes complications and mortality among basal insulin-treated people with type 2 diabetes: A real-world Korean study. J Diabetes Complications. 2025 May;39(5):108983.
[9]Li J, Tian Y, Li L, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm. 2025;6:e70094.
[10]Cao Y, Cao S, Zhao J, Zhao J, Zhao Y and Liu Y (2024) Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide in treating mild-to-moderate diabetic kidney disease in type 2 diabetes patients: a randomized, open-label, clinical trial. Front. Endocrinol. 15:1387993.

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