全球人口老齡化日益加劇，人們對延緩衰老和改善老年生活質量的需求也與日俱增，這使得在抗衰老領域出現這么一種神奇現象：藥物“轉行”抗衰成了流行。像免疫抑制劑出身的雷帕霉素、降糖“老手”二甲雙胍....

“轉行”一旦成功，節省的時間和資金成本無可估量。即便失敗，最差也是干回老本行，所以人們熱衷于讓老藥們“二鳴驚人”。

就在最近，國外學者在國際期刊《Journal of Advanced Research》上首次提及一款大家可能接觸過的傳統驅蟲藥——滅絳靈（也叫氯硝柳胺），不僅能長約22%的壽命，還能增強體能，保護肌肉。繼胍胍之后，便宜好用賽道又要再出選手[1]？

半生歸來，潛力猶存

1950年代，拜耳公司在篩選殺螺劑（即傳播血吸蟲的水生螺類）時發現了氯硝柳胺，這種藥物不僅對螺類有效，也對人體內的寄生蟲（如絳蟲）有效。于是，在很長一段時間里，氯硝柳胺作為價廉安全的驅蟲藥被廣泛用于治療成人和兒童的絳蟲感染

半個多世紀過去，隨著公共衛生水平的提高以及食品檢驗的完善，人類絳蟲感染變得罕見，這導致人們服用氯硝柳胺的需求急劇下降。于是一代老藥就此退下了前線，開始在獸藥領域沉浮。

圖注：目前獸用氯硝柳胺產品居多，但在某些寄生蟲病流行的地區依然作為人用藥在使用

說來也是幸運，當有科學家為困境中的氯硝柳胺遞去“仍有他用”的橄欖枝后，隨后的近十年里，氯硝柳胺從“冷宮妃子”一躍成為了老藥新用賽道的“寵兒”。人們驚覺，這個老藥，還有煥發新春的多種可能：

新冠時期，氯硝柳胺就被發現有抗病毒的活性，部分國家甚至開了展小規模的臨床試驗，以測試其對COVID-19患者的療效[2,3]。另外，在抗ai抗真菌代謝調控抗yan等賽道與氯硝柳胺有關的臨床前和臨床研究工作也正在火熱挺進之中。

圖注：氯硝柳胺已被發現的藥理活性

能抗ai說明能抗增殖、能調節代謝可能能改善胰島素抵抗、又能抗yan……這不都與衰老息息相關嘛！那氯硝柳胺能不能抗衰呢？看來就差一個系統性動物實驗或機制研究來證明。

沒成想，還真抗衰！

于是，本研究帶著熱乎兒的數據趕來了。

No.1

延壽近22%

在秀麗隱桿線蟲的壽命實驗中，不同濃度的氯硝柳胺（25、50或100微摩爾以劑量依賴性的方式將線蟲的平均壽命分別延長了8.11%、12.19%和21.67%，確實表現出了延緩衰老的能力。

圖注：氯硝柳胺以劑量依賴性的方式延長了線蟲的平均壽命

另外，氯硝柳胺還同步延長了老年線蟲的健康壽命。表現為線蟲咽部收縮次數（和“吃飯”有關）、身體彎曲次數（協調和靈活性）和運動能力的提高，以及細胞線粒體功能的改善和活性氧的減少等。

圖注：氯硝柳胺（NIC）以劑量依賴性的方式改善了線蟲的健康壽命

No.2

減少老年虛弱

在線蟲身上有抗衰效果，那在更復雜的生理情況下呢？緊接著，新一輪的小鼠實驗被展開。

從小鼠12個月大（中年）開始，研究者將兩種不同劑量的氯硝柳胺（0.025%低劑量和0.050%高劑量）添加進了它們的飲食中，一直吃到了小鼠21個月大（老年）的時候。結果，吃了氯硝柳胺，特別是高劑量組的小鼠，它們隨衰老出現的虛弱情況得到了明顯的改善

圖注：氯硝柳胺降低小鼠的虛弱指數（一種綜合評估個體虛弱程度的指標，NL：低劑量，NH：高劑量）

在這些小鼠身上，隨年齡增長而引起的食欲減退、體重增加和運動能力下降等負面表型減少了。組織學分析還顯示，氯硝柳胺可能有助于保護小鼠的肝臟（沒有肝毒性）和肌肉，減少與年齡增長相關的脂肪積累。

圖注：氯硝柳胺改善食欲、運動能力，保護肝臟不會引起肝毒性指標水平上升

綜合來看，減輕虛弱表型，氯硝柳胺妥妥有戲！

No.3

改善骨骼肌衰老

骨骼肌是最早受衰老影響的組織之一。鑒于氯硝柳胺在減輕衰老相關身體功能下降（如虛弱）方面“有一套”，研究者決定具體挖一挖它對骨骼肌的抗衰老作用。

不出所料，氯硝柳胺改善了老年小鼠肌肉量減少的情況，尤其對大腿肌肉（股四頭肌）、小腿肌肉（腓腸肌）和手臂肌肉（三角肌）的效果十分顯著。

圖注：氯硝柳胺改善小鼠肌肉量

在分子層面，氯硝柳胺提升了肌球蛋白（肌肉功能的基礎蛋白）的水平，減緩了肌肉細胞的衰老過程（降低細胞衰老標志物P16、P21和P53的水平）。特別是，對肌肉中線粒體的數量、大小和功能都起到了改善效果。

圖注：氯硝柳胺改善老年骨骼肌線粒體功能

要是哪天真有臨床研究證實了能靠吃氯硝柳胺來增強肌肉，對肌肉流失嚴重的老年人來說，絕對是個好消息！

原來，和雷帕霉素師出同門

有抗衰效果是知道了，接下來，還得搞清楚氯硝柳胺的抗衰機制。

還記得mTORC1（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1）通路嗎？這是一條與細胞生長、代謝和衰老密切相關的信號通路。一般來說，mTORC1通路越活躍，細胞衰老問題就可能越嚴重

圖注：mTOR途徑過度激活會造成DNA損傷、線粒體功能障礙等，促進衰老相關jb的發展[4]

研究者發現，氯硝柳胺抗衰走的正是抑制活躍的mTORC1通路這條道兒

隨著衰老，骨骼肌中與mTORC1通路異常活躍相關的蛋白（如P-mTOR（S2448）等）表達會出現上調，這進一步造成了泛素蛋白酶體系統（維持肌肉蛋白質穩態）的異常激活，使肌肉蛋白質不斷被標記和分解，肌肉出現流失和萎縮。

需要注意的是，雖然mTORC1本身是促進蛋白質合成的，但它過度激活往往會打破蛋白質代謝的平衡，使合成和降解失衡，最終以“肌肉蛋白質凈流失“為結局，甚至引發肌肉萎縮。

而氯硝柳胺干預，顯著降低了mTORC1活躍相關蛋白的水平，并減少了隨衰老增加的泛素相關基因和蛋白酶體亞基基因的表達，使老年肌肉中泛素化蛋白含量，以及蛋白酶體的活性明顯降低，從而緩和了老年肌肉內部被“亂標記”和“過度分解”的情況

圖注：氯硝柳胺能抑制mTORC1過度活躍，緩解肌肉萎縮[4]

按理說，mTORC1活性都被抑制了，那由它抑制的另一個與蛋白質穩態系統相關的“自噬”（細胞內的清除系統），就該開始“支棱”了。

正是如此。在老年組中，研究者觀察到自噬相關蛋白（LC3B 和 P62等）水平的升高，自噬泡（細胞用來分解廢物的結構）的變大。LC3B升高常與自噬泡積累變大有關，而P62升高與清除廢物不徹底相關，兩者共同表明，衰老使細胞的自噬系統變“卡”了

氯硝柳胺出手，果然恢復了這種自噬受阻的情況：

氯硝柳胺降低了多種隨衰老異常升高的自噬相關蛋白（如LC3B、P62、NBR1）的水平，如低劑量和高劑量下分別使LC3B水平降至了老年對照組的0.77倍和0.65倍。此外，也對衰老時自噬泡變大的現象有改善效果。

圖注：氯硝柳胺能改善隨年齡增長自噬相關蛋白水平的異常升高情況

自噬的增強，意味著細胞內的“垃圾”能被有效地清除和回收，這進一步提升了細胞內環境的穩態。在轉錄組水平上，氯硝柳胺還上調了細胞內與代謝、肌肉收縮相關的基因表達，下調了與yan癥、免疫相關的基因表達。

圖注：年輕和氯硝柳胺處理的老年組中有137個基因表達相似，主要為代謝或肌肉收縮、免疫和yan癥兩個功能聚類

mTORC1的抑制、自噬的激活、細胞內環境穩態的提升、虛弱及骨骼肌衰老表型的改善，到此，研究者給氯硝柳胺抗衰圖鑒的第一章，畫上了一個圓滿的句號！

圖注：氯硝柳胺抗衰作用總結圖示

在此之前，氯硝柳胺的垂直抗衰史幾乎還是一片空白。本研究首次為它在抗衰老戰場開了個好頭。怎么說呢，在這場嚴苛的抗衰藥同臺競技中，已經拿到不錯成績的前輩有，半道兒倒下的也不少，對于靠驅蟲藥背景出身的氯硝柳胺，能否經得住考驗，只能交給時間。

鑒于氯硝柳胺歷史短期用藥背景為其安全性提供了一定的基礎，現在抗衰機制又對口，加之成本低廉，派派個人還是比較為這個候選者打call的！

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。

參考文獻