編輯丨王多魚

排版丨水成文

肺癌仍是全球癌癥相關死亡的首要原因，這在很大程度上是因為其被診斷時往往已是晚期，這極大地降低了治愈的可能性。早期診斷和干預的重要性怎么強調都不為過，其中低劑量螺旋 CT 引導篩查顯著降低了肺癌相關死亡率。

了解早期肺癌發生的分子機制對于精準篩查、診斷、預防和治療至關重要。然而，探究早期癌癥的發生發展面臨著重大挑戰，尤其是在肺腺癌（LUAD）這一肺癌最常見亞型的背景下。這一挑戰主要源于肺腺癌前體病變標本的稀缺，因為手術切除并非處理肺腺癌前體病變的標準方法。

在肺腺癌前體病變中，非典型腺樣增生（AAH）是唯一公認的肺腺癌癌前病變，具有進展為非侵襲性原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA），最終發展為浸潤性腺癌（IAC）的潛力。這些肺腺癌前體病變通常表現為以磨玻璃樣陰影（GGO）為主的肺結節。通過活檢這些結節來獲取足夠的細胞用于診斷往往頗具挑戰性，而且手術切除也不常被采用。因此，肺腺癌前體病變標本的稀缺阻礙了我們對這些前體病變分子特征的理解。

2025 年 5 月 8 日，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心張建軍教授、吳佳教授及朱波博士等人在Cancer Cell期刊發表了題為： Spatial and multiomics analysis of human and mouse lung adenocarcinoma precursors reveals TIM-3 as a putative target for precancer interception 的研究論文。

該研究整合了空間蛋白組、轉錄組和單細胞組學數據，對114 例人類和 589 例小鼠肺腺癌不同階段樣本進行系統分析，首次在癌前階段的髓系免疫細胞中發現免疫檢查點TIM-3的高度表達，提示其可能是肺癌“癌前攔截”策略的重要靶點。

該團隊之前的研究表明，隨著 非典型腺樣增生（AAH）向 微浸潤腺癌（MIA）、 浸潤性腺癌（IAC） 的發展，其 基因組和甲基化復雜性逐漸增加。此外，研究團隊還注意到，在晚期病變中免疫譜系的活躍度降低且受到更嚴格的調控，這表明在腫瘤進展過程中存在持續的“免疫編輯”現象。最近的研究通過高分辨率單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）技術進一步揭示了肺腺癌前體病變中獨特的分子特征。

腫瘤微環境（TME）在塑造癌癥進化過程中發揮著關鍵作用，而 TME 內的細胞組織決定了其功能。盡管上述研究極大地提升了我們對早期肺腺癌發病機制的理解，但它們要么僅使用了缺乏腫瘤微環境關鍵空間信息的二代測序技術，要么基于有限的免疫組庫且分辨率較低，難以精準定位可能影響早期肺腺癌發病機制的腫瘤微環境亞群。因此，肺腺癌前體病變中腫瘤微環境成分的多細胞組成、細胞間相互作用、空間分布和功能動態，以及它們與惡化前/惡性上皮細胞的相互作用，在很大程度上仍未被探索。

為填補這一空白，研究團隊利用成像質譜細胞術（IMC）獲取了不同階段人類肺腺癌前體病變的單細胞空間數據，并對不同階段肺腺癌前體病變的腫瘤微環境（TME）的空間結構進行了表征。此外，研究團隊還對來自五種小鼠肺腺癌模型的肺腺癌前體病變進行了免疫組化、單細胞 RNA 測序和空間轉錄組學分析，以驗證這些發現，并進行了體內實驗以測試肺癌癌前攔截的新靶點。

具體來說，該研究發現，肺腺癌從癌前病變向浸潤性癌轉變過程中，伴隨著巨噬細胞的極化以及 T 細胞功能的動態變化。具體表現為：先天免疫細胞在早期占主導地位，而隨病程進展，適應性免疫細胞逐漸占據優勢，提示免疫應答機制發生從“先天”向“獲得”的轉變。

為了更深入地解析這一過程，研究團隊提取了 818 個空間特征，包括細胞組成、細胞狀態、細胞間相互作用及形態特征，并結合 Monocle 進化軌跡分析與共表達網絡構建，系統揭示了癌前階段的關鍵調控模塊。分析結果顯示，該階段的調控模塊富集了大量與免疫檢查點TIM-3相關的特征，突顯了 TIM-3 在腫瘤早期演化中的核心調控作用。此外，進一步研究發現，與其他階段相比，TIM-3 在癌前期髓系細胞（如樹突狀細胞和巨噬細胞）中呈現顯著高表達，這一現象可能與腫瘤微環境的免疫調控機制密切相關。

為了驗證這些發現的保守性，研究團隊構建并優化了多種小鼠癌前模型，包括致癌物誘導模型及攜帶不同驅動突變的基因工程模型，采用 IMC 和空間轉錄組技術對 589 份小鼠樣本進行了系統分析，結果顯示，其空間表達模式與人類樣本高度一致：TIM-3 在癌前階段的髓系細胞中表達顯著上調，并在 mRNA 層面（Havcr2基因）得到進一步證實。單細胞轉錄組分析還提示，免疫調控分子 Ceacam1 可能通過與 TIM-3 結合，促進癌前病變階段的免疫逃逸。

為驗證阻斷 TIM-3 是否具有“癌前攔截”潛力，研究團隊利用精準時間點控制的小鼠模型開展了體內治療實驗。結果發現，癌前階段首次可檢測病變約為誘導后第 4 周，浸潤性腺癌出現則在第 30 周。將 TIM-3 阻斷抗體應用于癌前及浸潤性階段的小鼠，連續治療 10 周后發現：僅在癌前階段的 TIM-3 阻斷可顯著抑制病變向癌的轉化，而對已形成的浸潤性癌則無顯著抑制作用。 此外，單細胞空間轉錄組分析顯示，抗 TIM-3 治療顯著減少了促腫瘤 M2 型巨噬細胞的比例，并改善了 M2/M1 比值，提示其通過重塑髓系免疫環境發揮作用。同時，該治療不僅增強了抗原呈遞能力，還提升了免疫細胞的殺傷效能，有效改善癌前微環境的免疫監視。

總的來說，這些發現為靶向癌前免疫抑制提供了重要的機制依據，并為早期干預策略奠定了堅實基礎。

MD安德森癌癥中心張建軍教授、吳佳教授與Alexandre Reuben教授為論文共同通訊作者；朱波博士為第一作者，負責數據采集、小鼠模型建立與主要實驗設計；共同第一作者陳平君博士、Muhammad Aminu博士（吳佳教授實驗室），Li Jian-Rong博士（貝勒醫學院Cheng Chao教授實驗室）共同承擔數據分析任務；Junya Fujimoto教授（日本廣島大學病理中心主任，原MD安德森癌癥中心教授）負責病理學評估。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00162-X